Inibitore HDAC Vorinostat nel melanoma avanzato mutato BRAF V600 resistente

Criterio di inclusione:

1. Prova istologica di melanoma avanzato con mutazione BRAF V600;
2. Progressione della malattia, secondo RECIST 1.1, durante il trattamento con BRAFi, come vemurafenib o dabrafenib; o una combinazione di inibitori di BRAF e MEK, come trametinib e dabrafenib;
3. Precedente risposta documentata (parziale o completa) per almeno 4 settimane al trattamento con BRAFi e/o BRAFi+MEKi;

4. Iniziare con il trattamento con vorinostat entro un periodo massimo di 1 settimana dopo l'interruzione di BRAFi e/o BRAFi+MEKi.

   Il BRAFi e/o il BRAFi+MEKi possono essere proseguiti dopo la progressione per fornire tempo sufficiente per eseguire le valutazioni di base;

5. Età ≥ 18 anni;
6. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto;
7. Performance status OMS di 0, 1 o 2;
8. In grado e disposto a sottoporsi a prelievo di sangue per analisi PK e PD;
9. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi che consente un adeguato follow-up della valutazione della tossicità e dell'attività antitumorale;
10. Malattia valutabile secondo RECIST 1.1;

11. Valori di laboratorio di sicurezza minimi accettabili

    • ANC ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109 /L
    • Emoglobina ≥ 6,0 mmol/L
    • Funzionalità epatica come definita da bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN, ALT e AST ≤ 2,5 x ULN o, in caso di metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 x ULN
    • Funzionalità renale come definita dalla creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o dalla clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (mediante la formula di Cockcroft-Gault o MDRD).
12. Test di gravidanza negativo (urina/siero) entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio per le pazienti di sesso femminile in età fertile;
13. In grado e disposto a sottoporsi a un nuovo campionamento istologico del tumore prima dell'inizio, dopo il trattamento e dopo la progressione di vorinostat.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi trattamento con farmaci sperimentali, ad eccezione di BRAFi e MEKi, entro 28 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale; o 21 giorni per chemioterapia e immunoterapia standard;
2. Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con vorinostat o altri inibitori dell'HDAC;
3. Malattia leptomeningea;
4. Metastasi cerebrali sintomatiche. Possono iscriversi pazienti precedentemente trattati o non trattati per la condizione e/o asintomatici in assenza di terapia con corticosteroidi. I pazienti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici o corticosteroidi;
5. Progressione clinica del melanoma nella prima settimana di interruzione di BRAFi o BRAFi/MEKi;
6. Donna in gravidanza o allattamento;
7. Metodi contraccettivi inaffidabili. Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (metodi contraccettivi adeguati sono: metodi contraccettivi ormonali orali o iniettati o impiantati, preservativo, sterilizzazione, altra barriera misure contraccettive preferibilmente in combinazione con profilattici, vera e propria astinenza);
8. Radioterapia nelle ultime 4 settimane prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale; eccetto 1x8 Grey per la palliazione del dolore;
9. Pazienti con malattia infettiva incontrollata o virus dell'immunodeficienza umana nota HIV-1 o HIV-2;
10. Pazienti con una storia nota di epatite B o C;
11. Infarto miocardico recente (<6 mesi prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio) o angina instabile;