Inhibitor HDAC vorinostat u rezistentního pokročilého mutovaného melanomu BRAF V600

Kritéria pro zařazení:

1. Histologický průkaz pokročilého melanomu s mutací BRAF V600;
2. Progrese onemocnění podle RECIST 1.1 během léčby BRAFi, jako je vemurafenib nebo dabrafenib; nebo kombinace inhibitorů BRAF a MEK, jako je trametinib a dabrafenib;
3. Předchozí zdokumentovaná odpověď (částečná nebo úplná) po dobu nejméně 4 týdnů na léčbu BRAFi a/nebo BRAFi+MEKi;

4. Začněte s léčbou vorinostatem maximálně do 1 týdne po vysazení BRAFi a/nebo BRAFi+MEKi.

   BRAFi a/nebo BRAFi+MEKi lze pokračovat i po progresi, aby se poskytl dostatek času k provedení základního hodnocení;

5. Věk ≥ 18 let;
6. Schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas;
7. stav výkonnosti WHO 0, 1 nebo 2;
8. Schopný a ochotný podstoupit odběr krve pro analýzu PK a PD;
9. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce umožňující adekvátní sledování hodnocení toxicity a protinádorové aktivity;
10. Hodnotitelná nemoc podle RECIST 1.1;

11. Minimální přijatelné laboratorní hodnoty bezpečnosti

    • ANC ≥ 1,5 x 109 /L
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109 /l
    • Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/l
    • Funkce jater definovaná sérovým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN, ALT a AST ≤ 2,5 x ULN, nebo v případě jaterních metastáz ALAT a ASAT ≤ 5 x ULN
    • Renální funkce definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo MDRD).
12. Negativní těhotenský test (moč/sérum) během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku u pacientek ve fertilním věku;
13. Schopný a ochotný podstoupit čerstvý histologický odběr vzorků nádoru před zahájením, po léčbě a po progresi vorinostatu.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli léčba hodnocenými léky, kromě BRAFi a MEKi, během 28 dnů před podáním první dávky hodnocené léčby; nebo 21 dní pro standardní chemoterapii a imunoterapii;
2. Pacienti, kteří byli v minulosti léčeni vorinostatem nebo jinými inhibitory HDAC;
3. Leptomeningeální onemocnění;
4. Symptomatická metastáza v mozku. Zapsat se mohou pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav a/nebo pacienti, kteří jsou asymptomatičtí bez léčby kortikosteroidy. Pacientům není povoleno užívat antiepileptika nebo kortikosteroidy indukující enzymy;
5. Klinická progrese melanomu v prvním týdnu po vysazení BRAFi nebo BRAFi/MEKi;
6. Žena, která je těhotná nebo kojí;
7. Nespolehlivé metody antikoncepce. Muži i ženy zařazení do této studie musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepční metody od screeningu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (adekvátní antikoncepční metody jsou: perorální nebo injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce, kondom, sterilizace, jiná bariéra antikoncepční opatření nejlépe v kombinaci s kondomy, opravdová abstinence);
8. radioterapie během posledních 4 týdnů před podáním první dávky hodnocené léčby; kromě 1x8 Gray pro tlumení bolesti;
9. Pacienti s nekontrolovaným infekčním onemocněním nebo známým typem viru lidské imunodeficience HIV-1 nebo HIV-2;
10. Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B nebo C;
11. Nedávný infarkt myokardu (< 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku) nebo nestabilní angina pectoris;