HDAC-Inhibitor Vorinostat bei resistentem BRAF-V600-mutiertem fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Histologischer Nachweis eines fortgeschrittenen Melanoms mit BRAF-V600-Mutation;
2. Fortschreiten der Erkrankung gemäß RECIST 1.1 während der Behandlung mit BRAFi, wie z. B. Vemurafenib oder Dabrafenib; oder eine Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren, wie Trametinib und Dabrafenib;
3. Früheres dokumentiertes Ansprechen (teilweise oder vollständig) für mindestens 4 Wochen auf die Behandlung mit BRAFi und/oder BRAFi+MEKi;

4. Beginnen Sie mit der Behandlung mit Vorinostat innerhalb von maximal 1 Woche nach Absetzen von BRAFi und/oder BRAFi+MEKi.

   Der BRAFi und/oder BRAFi+MEKi kann nach der Progression fortgesetzt werden, um ausreichend Zeit für die Durchführung von Baseline-Bewertungen zu haben;

5. Alter ≥ 18 Jahre;
6. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
7. WHO-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2;
8. Fähigkeit und Bereitschaft, sich einer Blutentnahme für die PK- und PD-Analyse zu unterziehen;
9. Lebenserwartung ≥ 3 Monate, die eine angemessene Nachverfolgung der Toxizitätsbewertung und der Antitumoraktivität ermöglicht;
10. Auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1;

11. Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte

    • ANC von ≥ 1,5 x 109 /l
    • Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 109 /L
    • Hämoglobin ≥ 6,0 mmol/l
    • Leberfunktion definiert durch Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT und ASAT ≤ 2,5 x ULN oder bei Lebermetastasen ALAT und ASAT ≤ 5 x ULN
    • Nierenfunktion, definiert durch Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel oder MDRD).
12. Negativer Schwangerschaftstest (Urin/Serum) innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation bei Patientinnen im gebärfähigen Alter;
13. In der Lage und bereit, sich vor Beginn, nach der Behandlung und bei Progression von Vorinostat einer frischen histologischen Tumorentnahme zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Jede Behandlung mit Prüfmedikamenten, außer BRAFi und MEKi, innerhalb von 28 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung; oder 21 Tage für Standard-Chemotherapie und Immuntherapie;
2. Patienten, die zuvor mit Vorinostat oder anderen HDAC-Inhibitoren behandelt wurden;
3. Leptomeningeale Krankheit;
4. Symptomatische Hirnmetastasen. Patienten, die zuvor wegen der Erkrankung behandelt oder unbehandelt waren und/oder die ohne Kortikosteroidtherapie asymptomatisch sind, dürfen teilnehmen. Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika oder Kortikosteroide erhalten;
5. Klinische Progression des Melanoms in der ersten Woche nach Absetzen von BRAFi oder BRAFi/MEKi;
6. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
7. Unzuverlässige Verhütungsmethoden. Sowohl Männer als auch Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen zustimmen, eine zuverlässige Verhütungsmethode vom Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation anzuwenden (angemessene Verhütungsmethoden sind: orale oder injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden, Kondom, Sterilisation, andere Barriere Verhütungsmaßnahmen vorzugsweise in Kombination mit Kondomen, echte Abstinenz);
8. Strahlentherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung; außer 1x8 Grey zur Schmerzlinderung;
9. unkontrollierte Infektionskrankheit oder bekanntermaßen Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus HIV-1 oder HIV-2;
10. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B oder C;
11. Kürzlicher Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation) oder instabile Angina pectoris;