Ketohexokináz gátlás NAFLD-ben (KHKi)

Indoklás: A NAFLD egy nagyon elterjedt (~30%) betegség, amelyet szövettanilag egyszerű steatosis, steatohepatitis és/vagy fibrózis jellemez, alkoholfogyasztás hiányában. A májfibrózis cirrózissá fejlődhet, ami a végstádiumú májbetegség és a hepatocelluláris karcinóma kockázati tényezője. Érdekesség, hogy a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a NAFLD a szisztémás betegségek, például a 2-es típusú cukorbetegség kockázati tényezője is, amelyet valószínűleg a máj inzulinrezisztenciája közvetít. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a KHK gátlása, a fruktóz-anyagcsere első lépése, csökkenti az IHL-tartalmat a NAFLD-ben szenvedő egyénekben. A KHK túlnyomórészt a bélben, a vesében és a májban expresszálódik, ahol elősegíti a fruktóz fruktóz-1P-vé történő foszforilációját, és ezáltal a bezáródást és az azt követő metabolizmust a sejten belül. A májban lévő KHKi ezért gátolja a bevitt fruktóz befogását, és ennek következtében a zsírokká való átalakulást, ami a máj inzulinérzékenységének javulásához vezethet. A KHKi máj inzulinérzékenységre gyakorolt ​​hatását vizsgáló tanulmányok azonban hiányoznak. Célkitűzés: A vizsgálat elsődleges célja a KHKi hatásának felmérése a máj inzulinérzékenységére túlsúlyos/elhízott, nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedő egyéneknél. A másodlagos cél a KHKi értékelése a zsíreloszlásra, a zsírszövet inzulinérzékenységére és a zsírok oxidációjára vonatkozóan túlsúlyos/elhízott, nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedő egyéneknél.

A feltáró cél az in vivo KHK aktivitás, a bél mikrobiota összetételének és az alternatív metabolikus utak felmérése a KHK gátlásakor. A vizsgálat felépítése: A jelen vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezési vizsgálat (RCT).

Vizsgált populáció: 14 túlsúlyos/elhízott (BMI: 27-35 kg/m2

), ebben a vizsgálatban 45-70 év közötti, nem alkoholos zsírmájbetegségben (IHL ≥ 5,56%) szenvedő férfi és (postmenopauzális) női résztvevők vesznek részt. A hasonló vizsgálatokkal kapcsolatos tapasztalatok alapján a kutatók 20%-os lemorzsolódási arányt és 50%-os szűrési sikertelenséget becsülnek (a szigorú felvételi kritériumok miatt), ami azt eredményezi, hogy legfeljebb 17 alanyt kell bevonni, és 36 alanyt kell bevonni. szűrt (maximálisan).

Beavatkozás (adott esetben): A résztvevők naponta egyszer (reggel) 300 mg-ot kapnak tabletta formájában.

KHK-gátló PF-06835919 vagy placebo 42 napig. Fő vizsgálati paraméterek/végpontok: Az elsődleges vizsgálati végpont a máj inzulinérzékenysége, amelyet hiperinzulinemiás-euglikémiás szorítás során mértek. A másodlagos kimeneti paraméterek a zsíreloszlás, a zsírszövet inzulinérzékenysége és a zsíroxidáció. A feltáró célok az in vivo KHK aktivitás, a bél mikrobiota összetétele és az alternatív anyagcsere-utak.

A részvétellel, a haszonnal és a csoportos kapcsolattal kapcsolatos teher és kockázatok jellege és mértéke: A PF-06835919 jól tolerálható, és nem jár jelentős mellékhatásokkal. A tanulmány fő terhe a nagy időbefektetés. A beavatkozás során

időszakokban az alanyok naponta egyszer (reggel) 300 mg KHK-gátlót kapnak. Minden beavatkozási időszak utolsó három napjában a résztvevők 2 napos tartózkodásra (éjszakával) ellátogatnak a kutatóintézetbe a tesztmérések céljából ( beavatkozási időszakonkénti teljes időbefektetés 34 óra). Ezenkívül a tesztnapok számos non-invazív és invazív mérést tartalmaznak. Az alkalmazott technikák biztonságosak, de az izombiopsziák némi kényelmetlenséget okozhatnak, és helyi zúzódást vagy hematómát okozhatnak. Hasonlóképpen, a vérvétel helyi hematómát okozhat. A fertőzés és/vagy az elhúzódó vérzés kockázata nagyon alacsony a korszerű technikák és sterilitási intézkedések miatt. A hiperinzulinémiás-euglikémiás szorítás során nagyon kicsi a hipoglikémia kockázata. Összefoglalva, körülbelül 184 ml vért veszünk a vizsgálat teljes időtartama alatt. A vizsgálat időtartama alatt végzett mérések váratlan orvosi eredményekhez vezethetnek. Az alanyokat tájékoztatják az ilyen leletről, és lehetséges, hogy orvoshoz kell fordulniuk ezzel kapcsolatban. Ha az alany nem akar tájékoztatást kapni a véletlenszerű megállapításokról, nem vehet részt ebben a vizsgálatban.