Hamowanie ketoheksokinazy w NAFLD (KHKi)

Uzasadnienie: NAFLD jest wysoce rozpowszechnioną (~30%) chorobą, która histologicznie charakteryzuje się prostym stłuszczeniem, stłuszczeniowym zapaleniem wątroby i/lub zwłóknieniem przy braku nadużywania alkoholu. Zwłóknienie wątroby może prowadzić do marskości wątroby, która jest czynnikiem ryzyka schyłkowej niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Co ciekawe, ostatnie badania wykazały, że NAFLD jest również czynnikiem ryzyka chorób ogólnoustrojowych, takich jak cukrzyca typu 2, w której prawdopodobnie pośredniczy wątrobowa oporność na insulinę. Poprzednie badania wykazały, że hamowanie KHK, pierwszego etapu metabolizmu fruktozy, zmniejsza zawartość MPH u osób z NAFLD. KHK ulega ekspresji głównie w jelitach, nerkach i wątrobie, gdzie ułatwia fosforylację fruktozy do fruktozy-1P, a tym samym uwięzienie i późniejszy metabolizm w komórce. KHKi w wątrobie upośledza zatem uwięzienie spożytej fruktozy, aw konsekwencji jej przemianę w tłuszcz, co może prowadzić do poprawy wrażliwości wątroby na insulinę. Brakuje jednak badań oceniających wpływ KHKi na wątrobową wrażliwość na insulinę. Cel: Głównym celem tego badania jest ocena wpływu KHKi na wątrobową wrażliwość na insulinę u osób z nadwagą/otyłych z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby. Cel drugorzędny obejmuje ocenę KHKi pod kątem dystrybucji tłuszczu, wrażliwości tkanki tłuszczowej na insulinę i utleniania tłuszczu u osób z nadwagą/otyłych z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby.

Cele eksploracyjne obejmują ocenę aktywności KHK in vivo, składu mikroflory jelitowej i alternatywnych szlaków metabolicznych po zahamowaniu KHK. Projekt badania: Niniejsze badanie jest randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem krzyżowym (RCT).

Badana populacja: 14 osób z nadwagą/otyłych (BMI: 27-35 kg/m2

), mężczyzn i kobiet (po menopauzie), w wieku 45 - 70 lat z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (MPH ≥ 5,56%) wezmą udział w tym badaniu. Na podstawie doświadczenia z podobnymi badaniami badacze szacują, że wskaźnik rezygnacji wynosi 20%, a niepowodzenie badania przesiewowego – 50% (ze względu na surowe kryteria włączenia), co daje maksymalnie 17 pacjentów, którzy muszą zostać włączeni, i 36 pacjentów, którzy muszą zostać ekranowane (maksymalnie).

Interwencja (jeśli dotyczy): Uczestnicy otrzymują raz dziennie (rano) 300 mg w postaci tabletek.

inhibitora KHK PF-06835919 lub placebo przez 42 dni. Główne parametry badania/punkty końcowe: Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest wątrobowa wrażliwość na insulinę mierzona podczas klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej. Drugorzędowymi parametrami końcowymi są dystrybucja tłuszczu, wrażliwość tkanki tłuszczowej na insulinę i utlenianie tłuszczu. Cele badawcze obejmują aktywność KHK in vivo, skład mikroflory jelitowej i alternatywne szlaki metaboliczne.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i pokrewieństwem grupowym: PF-06835919 jest dobrze tolerowany i nie wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi. Głównym obciążeniem tego badania jest duża inwestycja czasowa. Podczas interwencji

okresy, badani będą otrzymywać raz dziennie (rano) 300 mg inhibitora KHK W ciągu ostatnich trzech dni każdego okresu interwencyjnego uczestnicy przyjeżdżają do ośrodka badawczego na 2-dniowy pobyt (z noclegiem) w celu wykonania pomiarów testowych ( całkowity czas inwestycji na okres interwencji wynosi 34 godziny). Ponadto dni testowe obejmują kilka nieinwazyjnych i inwazyjnych pomiarów. Stosowane techniki są bezpieczne, jednak biopsje mięśni mogą powodować pewien dyskomfort i skutkować miejscowym siniakiem lub krwiakiem. Podobnie pobieranie krwi może powodować miejscowy krwiak. Ryzyko infekcji i/lub przedłużonego krwawienia jest bardzo niskie dzięki najnowocześniejszym technikom i środkom sterylności. Podczas klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej istnieje bardzo małe ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Podsumowując, w ciągu całego okresu badania pobierzemy około 184 ml krwi. Pomiary wykonane w czasie trwania badania mogą potencjalnie prowadzić do nieoczekiwanych wyników medycznych. Osoby badane zostaną poinformowane o takim stwierdzeniu i ewentualnie poproszone o kontakt z lekarzem w tej sprawie. Jeśli pacjent nie chce być informowany o przypadkowych ustaleniach, udział w tym badaniu nie jest możliwy.