Ketohexokinasehæmning i NAFLD (KHKi)

Begrundelse: NAFLD er en meget udbredt (~30%) sygdom, der er histologisk karakteriseret ved simpel steatose, steatohepatitis og/eller fibrose i fravær af alkoholmisbrug. Leverfibrose kan udvikle sig til cirrhose, som er en risikofaktor for leversygdom i slutstadiet og hepatocellulært karcinom. Af interesse har nyere undersøgelser vist, at NAFLD også er en risikofaktor for systemiske sygdomme, såsom type 2-diabetes, som sandsynligvis er medieret af leverinsulinresistens. Tidligere forskning viste, at hæmning af KHK, det første trin i fructosemetabolisme, reducerer IHL-indholdet hos personer med NAFLD. KHK udtrykkes overvejende i tarmen, nyrerne og leveren, hvor det letter fosforyleringen af ​​fructose til fructose-1P og derved indfangning og efterfølgende metabolisme i cellen. KHKi i leveren hæmmer derfor indeslutning af indtaget fruktose og følgelig omdannelse til fedt, hvilket kan føre til forbedringer i leverens insulinfølsomhed. Der mangler dog undersøgelser, der undersøger effekten af ​​KHKi på insulinfølsomheden i leveren. Formål: Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere effekten af ​​KHKi på leverinsulinfølsomhed hos overvægtige/fede personer med ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Det sekundære mål omfatter vurderingen af ​​KHKi på fedtfordeling, fedtvævets insulinfølsomhed og fedtoxidation hos overvægtige/fede personer med ikke-alkoholisk fedtleversygdom.

Explorative mål er vurdering af in vivo KHK-aktivitet, tarmmikrobiotasammensætning og alternative metaboliske veje efter KHK-hæmning. Undersøgelsesdesign: Nærværende undersøgelse er et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret krydsningsstudie (RCT).

Undersøgelsespopulation: 14 overvægtige/fede (BMI: 27-35 kg/m2

), mandlige og (postmenopausale) kvindelige deltagere i alderen 45 - 70 år med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (IHL ≥ 5,56%) vil deltage i denne undersøgelse. Ud fra erfaringer med lignende undersøgelser estimerer efterforskerne en frafaldsrate på 20 % og en screeningsfejl på 50 % (på grund af de strenge inklusionskriterier), hvilket resulterer i maksimalt 17 forsøgspersoner, der skal inkluderes og 36 forsøgspersoner, der skal screenet (maksimalt).

Intervention (hvis relevant): Deltagerne modtager én gang dagligt (om morgenen) 300 mg i tabletform.

af KHK-hæmmeren PF-06835919 eller placebo i 42 dage. Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Studiets primære endepunkt er leverinsulinfølsomhed målt under en hyperinsulinemisk-euglykæmisk klemme. Sekundære udfaldsparametre er fedtfordeling, fedtvævets insulinfølsomhed og fedtoxidation. Udforskende mål er in vivo KHK-aktivitet, tarmmikrobiotasammensætning og alternative metaboliske veje.

Arten og omfanget af den byrde og risici, der er forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: PF-06835919 tolereres godt og er ikke blevet forbundet med større bivirkninger. Hovedbyrden ved denne undersøgelse er den store tidsinvestering. Under indgrebet

perioder vil forsøgspersonerne én gang dagligt (om morgenen) modtage 300 mg af KHK-hæmmeren I løbet af de sidste tre dage af hver interventionsperiode besøger deltagerne forskningsfaciliteten for et 2-dages ophold (med overnatning) til testmålingerne ( den samlede tidsinvestering pr. interventionsperiode er 34 timer). Desuden omfatter testdagene flere non-invasive og invasive målinger. De anvendte teknikker er sikre, men muskelbiopsierne kan forårsage ubehag og kan resultere i et lokalt blå mærke eller hæmatom. Ligeledes kan blodprøvetagning forårsage et lokalt hæmatom. Risikoen for infektion og/eller langvarig blødning er meget lav på grund af avancerede teknikker og sterilitetsforanstaltninger. Under den hyperinsulinemisk-euglykæmiske klemme er der en meget lille risiko for hypoglykæmi. Sammenfattende vil vi tage cirka 184 ml blod i løbet af hele undersøgelsesperioden. Målinger udført i løbet af undersøgelsen kan potentielt føre til uventede medicinske fund. Forsøgspersoner vil blive informeret om et sådant fund og eventuelt rådgivet om at kontakte en læge herom. Hvis en forsøgsperson ikke ønsker at blive informeret om tilfældige fund, er deltagelse i denne undersøgelse ikke mulig.