NAFLDにおけるケトヘキソキナーゼ阻害 (KHKi)

理論的根拠: NAFLD は非常に流行している (~30%) 疾患であり、組織学的には単純な脂肪症、脂肪性肝炎、および/またはアルコール乱用がない場合の線維症を特徴としています。 肝線維症は、末期肝疾患および肝細胞癌の危険因子である肝硬変に進行する可能性があります。 興味深いことに、最近の研究では、NAFLD が 2 型糖尿病などの全身性疾患の危険因子でもあることが示されています。これは、おそらく肝臓のインスリン抵抗性によって媒介されます。 以前の研究では、フルクトース代謝の最初のステップである KHK を阻害すると、NAFLD 患者の IHL 含有量が減少することが示されました。 KHK は主に腸、腎臓、肝臓で発現し、そこでフルクトースからフルクトース-1P へのリン酸化を促進し、それによって細胞内に閉じ込められ、その後の代謝が促進されます。 したがって、肝臓の KHKi は、摂取されたフルクトースの取り込みを阻害し、その結果、肝臓のインスリン感受性の改善につながる可能性のある脂肪への変換を阻害します。 しかし、KHKi が肝臓のインスリン感受性に及ぼす影響を調べた研究は不足しています。 目的: この研究の主な目的は、非アルコール性脂肪肝疾患を有する太りすぎ/肥満の人における肝臓のインスリン感受性に対する KHKi の効果を評価することです。 二次的な目的には、脂肪分布、脂肪組織のインスリン感受性、および非アルコール性脂肪肝疾患を有する過体重/肥満の個人における脂肪の酸化に対する KHKi の評価が含まれます。

探索的目的は、in vivo KHK 活性、腸内微生物叢組成、および KHK 阻害時の代替代謝経路の評価です。 研究デザイン：本研究は、ランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験（RCT）です。

研究集団: 過体重/肥満の 14 人 (BMI: 27-35 kg/m2

）、非アルコール性脂肪肝疾患（IHL≧5.56％）の45〜70歳の男性および（閉経後）女性の参加者がこの研究に参加します。 同様の研究の経験から、研究者はドロップアウト率が 20%、スクリーニングの失敗率が 50% (厳密な選択基準による) であると見積もっています。スクリーニングされます（最大限）。

介入 (該当する場合): 参加者は、1 日 1 回 (朝) 300 mg の錠剤を受け取ります。

KHK 阻害剤 PF-06835919 またはプラセボの 42 日間。 主な研究パラメーター/エンドポイント: 主要な研究エンドポイントは、高インスリン正常血糖クランプ中に測定された肝臓のインスリン感受性です。 副次的な結果のパラメーターは、脂肪分布、脂肪組織のインスリン感受性、および脂肪の酸化です。 探索的目的は、in vivo KHK 活性、腸内微生物叢組成、および代替代謝経路です。

参加、利益、およびグループの関連性に関連する負担とリスクの性質と程度: PF-06835919 は忍容性が高く、主要な副作用とは関連していません。 この研究の主な負担は、多大な時間投資です。 介入中

各介入期間の最後の 3 日間、被験者は 1 日 1 回 (朝) 300 mg の KHK 阻害剤を受け取ります。介入期間ごとの合計投資時間は 34 時間です)。 さらに、テスト日は、いくつかの非侵襲的および侵襲的な測定を含みます。 使用される技術は安全ですが、筋肉生検は不快感を引き起こし、局所的なあざや血腫を引き起こす可能性があります. 同様に、採血は局所血腫を引き起こす可能性があります。 最先端の技術と無菌対策により、感染や長期出血のリスクは非常に低くなります。 高インスリン正常血糖クランプの間、低血糖のリスクは非常にわずかです。 要約すると、調査期間全体で約 184ml の血液を採取します。 研究の時間経過中に実行される測定は、予期しない医学的発見につながる可能性があります。 被験者はそのような発見について知らされ、これについて医師に連絡するようにアドバイスされる可能性があります. 被験者が偶発的な結果について知らされることを望まない場合、この研究への参加は不可能です。