Inibição da cetohexoquinase na DHGNA (KHKi)

Justificativa: NAFLD é uma doença altamente prevalente (~30%) que é caracterizada histologicamente por esteatose simples, esteato-hepatite e/ou fibrose na ausência de abuso de álcool. A fibrose hepática pode progredir para cirrose, que é um fator de risco para doença hepática terminal e carcinoma hepatocelular. De interesse, estudos recentes mostraram que NAFLD também é um fator de risco para doenças sistêmicas, como diabetes tipo 2, que provavelmente é mediada pela resistência hepática à insulina. Pesquisas anteriores mostraram que a inibição de KHK, o primeiro passo no metabolismo da frutose, reduz o conteúdo de DIH em indivíduos com DHGNA. A KHK é predominantemente expressa no intestino, rim e fígado, onde facilita a fosforilação da frutose em frutose-1P e, assim, o aprisionamento e subsequente metabolismo dentro da célula. O KHKi no fígado, portanto, prejudica o aprisionamento da frutose ingerida e, consequentemente, a conversão em gordura, o que pode levar a melhorias na sensibilidade hepática à insulina. No entanto, faltam estudos que investiguem o efeito do KHKi na sensibilidade à insulina hepática. Objetivo: O objetivo primário deste estudo é avaliar o efeito do KHKi na sensibilidade à insulina hepática em indivíduos com sobrepeso/obesos com doença hepática gordurosa não alcoólica. O objetivo secundário inclui a avaliação de KHKi na distribuição de gordura, sensibilidade à insulina do tecido adiposo e oxidação de gordura em indivíduos com sobrepeso/obesos com doença hepática gordurosa não alcoólica.

Os objetivos exploratórios são a avaliação da atividade in vivo de KHK, composição da microbiota intestinal e vias metabólicas alternativas após a inibição de KHK. Desenho do estudo: O presente estudo é um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (RCT).

População do estudo: 14 com sobrepeso/obesidade (IMC: 27-35 kg/m2

), participantes do sexo masculino e feminino (pós-menopausa), com idades entre 45 e 70 anos com doença hepática gordurosa não alcoólica (DIH ≥ 5,56%) participarão deste estudo. A partir da experiência com estudos semelhantes, os investigadores estimam uma taxa de desistência de 20% e uma falha de triagem de 50% (devido aos rígidos critérios de inclusão), resultando em no máximo 17 indivíduos que devem ser incluídos e 36 indivíduos que devem ser rastreado (no máximo).

Intervenção (se aplicável): Os participantes recebem uma vez ao dia (pela manhã) 300 mg em forma de comprimido.

do inibidor KHK PF-06835919 ou um placebo por 42 dias. Parâmetros/pontos finais principais do estudo: O ponto final primário do estudo é a sensibilidade à insulina hepática medida durante um clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico. Parâmetros de resultados secundários são distribuição de gordura, sensibilidade à insulina no tecido adiposo e oxidação de gordura. Os objetivos exploratórios são a atividade KHK in vivo, composição da microbiota intestinal e vias metabólicas alternativas.

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo: PF-06835919 é bem tolerado e não foi associado a efeitos colaterais importantes. O principal fardo deste estudo é o grande investimento de tempo. Durante a intervenção

períodos, os sujeitos receberão uma vez ao dia (pela manhã) 300 mg do inibidor de KHK Durante os últimos três dias de cada período de intervenção, os participantes visitam a instalação de pesquisa para uma estadia de 2 dias (com pernoite) para as medições de teste ( o investimento total de tempo por período de intervenção é de 34 horas). Além disso, os dias de teste compreendem várias medições não invasivas e invasivas. As técnicas utilizadas são seguras, mas as biópsias musculares podem causar algum desconforto e resultar em hematoma ou hematoma local. Da mesma forma, a coleta de sangue pode causar um hematoma local. O risco de infecção e/ou sangramento prolongado é muito baixo devido às técnicas de ponta e medidas de esterilidade. Durante o clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico, existe um risco muito pequeno de hipoglicemia. Em resumo, coletaremos aproximadamente 184ml de sangue durante todo o período do estudo. As medições realizadas durante o curso do estudo podem potencialmente levar a achados médicos inesperados. Os indivíduos serão informados sobre tal descoberta e possivelmente aconselhados a entrar em contato com um médico sobre isso. Se um sujeito não quiser ser informado sobre achados incidentais, a participação neste estudo não é possível.