NAFLD 中的酮己糖激酶抑制 (KHKi)
酮己糖激酶抑制对非酒精性脂肪肝患者的代谢影响
研究概览
详细说明
理由：NAFLD 是一种高度流行 (~30%) 的疾病，其组织学特征是在没有酒精滥用的情况下单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎和/或纤维化。 肝纤维化可进展为肝硬化，这是终末期肝病和肝细胞癌的危险因素。 有趣的是，最近的研究表明，NAFLD 也是全身性疾病的危险因素，例如 2 型糖尿病，这可能是由肝脏胰岛素抵抗介导的。 先前的研究表明，抑制 KHK（果糖代谢的第一步）会降低 NAFLD 患者的 IHL 含量。 KHK 主要在肠道、肾脏和肝脏中表达，在那里它促进果糖磷酸化为 fructose-1P，从而在细胞内捕获和随后的代谢。 因此，肝脏中的 KHKi 损害了摄入的果糖的截留，并因此转化为脂肪，这可能导致肝脏胰岛素敏感性的改善。 然而，缺乏研究 KHKi 对肝脏胰岛素敏感性的影响。 目的：本研究的主要目的是评估 KHKi 对超重/肥胖非酒精性脂肪肝患者肝脏胰岛素敏感性的影响。 次要目标包括评估 KHKi 对患有非酒精性脂肪肝的超重/肥胖个体的脂肪分布、脂肪组织胰岛素敏感性和脂肪氧化的影响。
探索性目标是评估体内 KHK 活性、肠道微生物群组成和 KHK 抑制后的替代代谢途径。 研究设计：本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验 (RCT)。
研究人群：14 名超重/肥胖者（BMI：27-35 kg/m2
)、男性和（绝经后）女性参与者，年龄在 45 - 70 岁之间，患有非酒精性脂肪性肝病 (IHL ≥ 5.56%) 将参与本研究。 根据类似研究的经验，研究人员估计退出率为 20%，筛选失败率为 50%（由于严格的纳入标准），导致最多 17 名受试者必须被纳入，36 名受试者必须被排除筛选（最大）。
干预（如果适用）：参与者每天一次（早上）服用 300 毫克片剂。
KHK 抑制剂 PF-06835919 或安慰剂 42 天。 主要研究参数/终点：主要研究终点是在高胰岛素-正常血糖钳夹期间测量的肝胰岛素敏感性。 次要结果参数是脂肪分布、脂肪组织胰岛素敏感性和脂肪氧化。 探索目标是体内 KHK 活性、肠道微生物群组成和替代代谢途径。
与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：PF-06835919 具有良好的耐受性，并且没有与主要副作用相关。 这项研究的主要负担是大量的时间投入。 干预期间
期间，受试者将每天（早上）接受一次 300 毫克的 KHK 抑制剂。在每个干预期的最后三天，参与者将前往研究机构停留 2 天（包括过夜）以进行测试测量（每个干预期的总时间投资为 34 小时）。 此外，测试日包括几个非侵入性和侵入性测量。 使用的技术是安全的，但肌肉活检可能会引起一些不适，并可能导致局部瘀伤或血肿。 同样，采血会导致局部血肿。 由于采用最先进的技术和无菌措施，感染和/或长时间出血的风险非常低。 在高胰岛素-正常血糖钳夹期间，存在非常小的低血糖风险。 总之，在整个研究期间我们将抽取大约 184ml 的血液。 在研究期间进行的测量可能会导致意想不到的医学发现。 受试者将被告知此类发现，并可能建议就此联系医生。 如果受试者不想被告知偶然发现，则不可能参与本研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Limburg
-
Maastricht、Limburg、荷兰、6202AZ
- Maastricht University Medical Centre
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在任何研究特定程序之前，参与者能够提供签署并注明日期的书面知情同意书
- 男人和（绝经后）女人
- ≥ 45 岁且≤ 70 岁
- 体重指数 (BMI) 27 - 35 公斤/平方米
- 肝脂肪变性（即 国际人道法 ≥ 5.56%)
- 稳定的饮食习惯（过去 3 个月内体重没有减轻或增加 > 3 公斤）
排除标准：
- 2型糖尿病
- 患有充血性心力衰竭和/或严重肾功能不全和/或肝功能不全的患者
- 不受控制的高血压
- MRI 扫描的任何禁忌症
- 男性每天饮酒量 >3 份，女性每天饮酒量 >2 份
- 抽烟
- 体重不稳定（最近 3 个月体重增加或减少 > 3 公斤）
- 参与有组织的锻炼活动 > 每周 2 小时
- 在过去 3 个月内或根据研究者的判断，以前曾参加过使用研究产品的临床研究，这可能会影响我们的研究结果
- 使用抑制有机阴离子转运多肽 (OATP) 转运蛋白的药物（例如 利福平、吉非罗齐、环孢菌素、红霉素和克拉霉素）
- 不想被告知意外医学发现的受试者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
安慰剂比较：安慰剂
|
参与者将被要求在第 1 期或第 2 期每天服用 300 毫克片剂形式的安慰剂，持续 6 周。
|
|
实验性的：PF-06835919
KHKi
|
参与者将被要求在第 1 或第 2 阶段每天服用 300 毫克片剂形式的 KHKi，持续 6 周。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
肝脏胰岛素敏感性
大体时间：42天
|
胰岛素介导的内源性葡萄糖生成 (EGP) 抑制，单位为 µmol/kg/min，在两步高胰岛素-正常血糖钳夹期间测量
|
42天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
肝内脂质含量
大体时间：41天
|
1H-MRS 百分比
|
41天
|
|
肝脏脂质含量组成
大体时间：41天
|
1H-MRS 百分比
|
41天
|
|
皮下脂肪组织
大体时间：41天
|
以 cm^3 为单位的 MRI
|
41天
|
|
内脏脂肪组织
大体时间：41天
|
以 cm^3 为单位的 MRI
|
41天
|
|
胰岛素介导的游离脂肪酸抑制
大体时间：42天
|
血浆 mmol/L
|
42天
|
|
脂联素、白细胞介素 6、hsCRP、TNF-α 等炎症标志物
大体时间：42天
|
在血清中以 µg/mL 为单位
|
42天
|
|
静息能量消耗 (REE)
大体时间：42天
|
大卡/千克/分钟
|
42天
|
|
睡眠代谢率
大体时间：42天
|
大卡/千克/分钟
|
42天
|
|
身体构成
大体时间：42天
|
脂肪量（公斤和百分比）
|
42天
|
|
身体构成
大体时间：42天
|
去脂质量（公斤和百分比）
|
42天
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
肝脏磷酸单酯水平
大体时间：41天
|
口服果糖负荷后 31P-MRS（mg/kg bw）作为 KHK 活性的量度
|
41天
|
|
外周胰岛素敏感性
大体时间：42天
|
夹紧期间的 Rd，单位为 µmol/kg/min
|
42天
|
|
代谢灵活性
大体时间：42天
|
基础和胰岛素刺激状态之间的 delta REE
|
42天
|
|
肌细胞内脂质含量
大体时间：42天
|
在任意单位的肌肉活检中测量
|
42天
|
|
粪便短链脂肪酸，包括醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐
大体时间：41天
|
粪便样本中的浓度，单位为 μmol/g
|
41天
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
非酒精性脂肪肝的临床试验
-
University of NottinghamNottingham University Hospitals NHS Trust招聘中非酒精性脂肪肝 | 非酒精性脂肪肝 | 非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) | NAFLD - 非酒精性脂肪肝 | NAFLD（非酒精性脂肪肝） | NAFLD（非酒精性脂肪性肝病） | NAFLD——非酒精性脂肪肝 | MASLD | 代谢功能障碍相关的脂肪肝病 | MASLD-- 代谢功能障碍相关的脂肪肝病英国
-
The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University招聘中NAFLD 和 NASH | NAFLD（非酒精性脂肪性肝病） | 非酒精性脂肪肝肝硬化中国
-
Cyprus University of TechnologyCyprus State Heath Organization Services尚未招聘非酒精性脂肪肝 | NAFLD（非酒精性脂肪性肝病） | NAFLD——非酒精性脂肪肝 | MASLD | MASLD-- 代谢功能障碍相关的脂肪肝病塞浦路斯
-
Hinova Pharmaceuticals Inc.招聘中
-
University of Lahore完全的