NAFLD에서 케토헥소키나제 억제 (KHKi)

근거: NAFLD는 알코올 남용 없이 단순 지방증, 지방간염 및/또는 섬유증을 조직학적으로 특징으로 하는 매우 널리 퍼진(~30%) 질병입니다. 간 섬유증은 말기 간 질환 및 간세포 암종의 위험 인자인 간경화로 진행될 수 있습니다. 흥미롭게도 최근 연구에 따르면 NAFLD는 아마도 간 인슐린 저항성에 의해 매개되는 제2형 당뇨병과 같은 전신 질환의 위험 요소이기도 합니다. 이전 연구에서는 과당 대사의 첫 번째 단계인 KHK의 억제가 NAFLD 환자의 IHL 함량을 감소시키는 것으로 나타났습니다. KHK는 장, 신장 및 간에서 주로 발현되며, 여기에서 과당이 과당-1P로 인산화되어 세포 내 포획 및 후속 대사를 촉진합니다. 따라서 간에서 KHKi는 섭취된 과당의 포획을 손상시키고 결과적으로 간 인슐린 감수성을 개선할 수 있는 지방으로의 전환을 방해합니다. 그러나 KHKi가 간 인슐린 민감성에 미치는 영향을 조사한 연구는 부족합니다. 목적: 이 연구의 주요 목적은 비알코올성 지방간 질환이 있는 과체중/비만 개인의 간 인슐린 감수성에 대한 KHKi의 효과를 평가하는 것입니다. 2차 목표에는 비알코올성 지방간 질환이 있는 과체중/비만 개인의 지방 분포, 지방 조직 인슐린 감수성 및 지방 산화에 대한 KHKi 평가가 포함됩니다.

탐구 목표는 KHK 억제 시 생체 내 KHK 활성, 장내 미생물 구성 및 대체 대사 경로의 평가입니다. 연구 설계: 본 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 교차 시험(RCT)입니다.

연구 모집단: 과체중/비만 14명(BMI: 27-35kg/m2

), 비알코올성 지방간 질환(IHL ≥ 5.56%)이 있는 45~70세의 남성 및 (폐경 후) 여성 참가자가 이 연구에 참여합니다. 유사한 연구의 경험에서 조사관은 20%의 탈락률과 50%의 스크리닝 실패(엄격한 포함 기준으로 인해)를 추정하여 최대 17명의 피험자가 포함되어야 하고 36명의 피험자가 포함되어야 합니다. 스크리닝 (최대).

개입(해당되는 경우): 참가자는 하루에 한 번(아침에) 300mg을 정제 형태로 받습니다.

KHK 억제제 PF-06835919 또는 위약을 42일 동안 복용합니다. 주요 연구 매개변수/종료점: 1차 연구 종점은 고인슐린혈증-정상혈당 클램프 동안 측정된 간 인슐린 감수성입니다. 이차 결과 매개변수는 지방 분포, 지방 조직 인슐린 감수성 및 지방 산화입니다. 탐구 목표는 생체 내 KHK 활동, 장내 미생물 구성 및 대체 대사 경로입니다.

참여, 혜택 및 그룹 관련성과 관련된 부담 및 위험의 특성 및 범위: PF-06835919는 내약성이 우수하며 주요 부작용과 관련이 없습니다. 이 연구의 주요 부담은 많은 시간 투자입니다. 개입하는 동안

피험자는 매일 1회(아침에) KHK 억제제 300mg을 투여받게 됩니다. 각 개입 기간의 마지막 3일 동안 참가자는 테스트 측정을 위해 2일 체류(숙박 포함)를 위해 연구 시설을 방문합니다( 개입 기간당 총 시간 투자는 34시간입니다. 또한 테스트 일에는 여러 비침습적 및 침습적 측정이 포함됩니다. 사용된 기술은 안전하지만 근육 생검은 약간의 불편함을 유발할 수 있으며 국소 타박상이나 혈종을 유발할 수 있습니다. 마찬가지로 혈액 샘플링은 국소 혈종을 유발할 수 있습니다. 최신 기술과 무균 조치로 인해 감염 및/또는 장기간 출혈의 위험이 매우 낮습니다. 고인슐린혈증-정상혈당 클램프 동안 저혈당증의 위험이 매우 적습니다. 요약하면 전체 연구 기간 동안 약 184ml의 혈액을 채취합니다. 연구 기간 동안 수행된 측정은 잠재적으로 예상치 못한 의학적 발견으로 이어질 수 있습니다. 피험자는 그러한 결과에 대해 통보를 받고 이에 대해 의사에게 연락하도록 조언할 수 있습니다. 피험자가 부수적인 결과에 대해 알리고 싶지 않은 경우 본 연구에 참여할 수 없습니다.