Ketohexokinase-hemming i NAFLD (KHKi)

Begrunnelse: NAFLD er en svært utbredt (~30%) sykdom som er histologisk preget av enkel steatose, steatohepatitt og/eller fibrose i fravær av alkoholmisbruk. Leverfibrose kan utvikle seg til skrumplever, som er en risikofaktor for leversykdom og hepatocellulært karsinom. Av interesse har nyere studier vist at NAFLD også er en risikofaktor for systemiske sykdommer, som diabetes type 2, som sannsynligvis er mediert av leverinsulinresistens. Tidligere forskning viste at hemming av KHK, det første trinnet i fruktosemetabolismen, reduserer IHL-innholdet hos individer med NAFLD. KHK er hovedsakelig uttrykt i tarm, nyre og lever hvor det letter fosforyleringen av fruktose til fruktose-1P, og derved inneslutning og påfølgende metabolisme i cellen. KHKi i leveren svekker derfor inneslutningen av inntatt fruktose og følgelig omdannelse til fett, noe som kan føre til forbedringer i leverens insulinfølsomhet. Imidlertid mangler studier som undersøker effekten av KHKi på insulinfølsomhet i leveren. Mål: Hovedmålet med denne studien er å vurdere effekten av KHKi på leverinsulinsensitivitet hos overvektige/fedme individer med ikke-alkoholisk fettleversykdom. Det sekundære målet inkluderer vurdering av KHKi på fettfordeling, fettvevs insulinfølsomhet og fettoksidasjon hos overvektige/fedme individer med alkoholfri fettleversykdom.

Utforskende mål er vurdering av in vivo KHK-aktivitet, tarmmikrobiotasammensetning og alternative metabolske veier ved KHK-hemming. Studiedesign: Denne studien er en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert cross-over-studie (RCT).

Studiepopulasjon: 14 overvektige/fedme (BMI: 27-35 kg/m2

), mannlige og (postmenopausale) kvinnelige deltakere, i alderen 45 - 70 år med alkoholfri fettleversykdom (IHL ≥ 5,56%) vil delta i denne studien. Ut fra erfaring med lignende studier anslår etterforskerne en frafallsrate på 20 % og en screeningssvikt på 50 % (på grunn av de strenge inklusjonskriteriene), noe som resulterer i maksimalt 17 forsøkspersoner som må inkluderes og 36 forsøkspersoner som må inkluderes. skjermet (maksimalt).

Intervensjon (hvis aktuelt): Deltakerne får en gang daglig (om morgenen) 300 mg i tablettform.

av KHK-hemmeren PF-06835919 eller placebo i 42 dager. Hovedstudieparametere/endepunkter: Det primære studieendepunktet er leverinsulinfølsomhet målt under en hyperinsulinemisk-euglykemisk klemme. Sekundære utfallsparametere er fettfordeling, fettvevs insulinfølsomhet og fettoksidasjon. Utforskende mål er in vivo KHK-aktivitet, tarmmikrobiotasammensetning og alternative metabolske veier.

Arten og omfanget av byrden og risikoen forbundet med deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: PF-06835919 tolereres godt og har ikke vært assosiert med store bivirkninger. Hovedbelastningen med denne studien er den store tidsinvesteringen. Under intervensjonen

perioder vil forsøkspersonene få en gang daglig (om morgenen) 300 mg av KHK-hemmeren I løpet av de tre siste dagene av hver intervensjonsperiode besøker deltakerne forskningsanlegget for et 2-dagers opphold (med overnatting) for testmålingene ( total tidsinvestering per intervensjonsperiode er 34 timer). Testdagene omfatter dessuten flere ikke-invasive og invasive målinger. De brukte teknikkene er trygge, men muskelbiopsiene kan forårsake noe ubehag og kan resultere i et lokalt blåmerke eller hematom. Likeledes kan blodprøvetaking forårsake et lokalt hematom. Risikoen for infeksjon og/eller langvarig blødning er svært lav på grunn av avanserte teknikker og sterilitetstiltak. Under hyperinsulinemisk-euglykemisk klemme eksisterer det en svært liten risiko for hypoglykemi. Oppsummert vil vi ta ca. 184 ml blod i løpet av hele studieperioden. Målinger utført i løpet av studien kan potensielt føre til uventede medisinske funn. Forsøkspersonene vil bli informert om et slikt funn og eventuelt rådes til å kontakte lege om dette. Dersom en forsøksperson ikke ønsker å bli informert om tilfeldige funn, er det ikke mulig å delta i denne studien.