Ketoheksokinaasin esto NAFLD:ssä (KHKi)

Perustelut: NAFLD on erittäin yleinen (~30 %) sairaus, jolle on histologisesti tunnusomaista yksinkertainen steatoosi, steatohepatiitti ja/tai fibroosi ilman alkoholin väärinkäyttöä. Maksafibroosi voi edetä kirroosiksi, joka on loppuvaiheen maksasairauden ja hepatosellulaarisen karsinooman riskitekijä. Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että NAFLD on myös riskitekijä systeemisille sairauksille, kuten tyypin 2 diabetekselle, jota todennäköisesti välittää maksan insuliiniresistenssi. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että KHK:n estäminen, fruktoosiaineenvaihdunnan ensimmäinen vaihe, vähentää IHL-pitoisuutta NAFLD-potilailla. KHK ilmentyy pääasiassa suolistossa, munuaisissa ja maksassa, missä se helpottaa fruktoosin fosforylaatiota fruktoosi-1P:ksi ja siten vangitsemista ja myöhempää aineenvaihduntaa solussa. Siksi maksassa oleva KHKi heikentää nautitun fruktoosin vangitsemista ja sen seurauksena muuntumista rasvaksi, mikä saattaa johtaa maksan insuliiniherkkyyden paranemiseen. KHKi:n vaikutusta maksan insuliiniherkkyyteen tutkivia tutkimuksia ei kuitenkaan ole. Tavoite: Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida KHKi:n vaikutusta maksan insuliiniherkkyyteen ylipainoisilla/lihavilla henkilöillä, joilla on alkoholiton rasvamaksa. Toissijaisena tavoitteena on arvioida KHKi:n rasvan jakautumista, rasvakudoksen insuliiniherkkyyttä ja rasvan hapettumista ylipainoisilla/lihavilla henkilöillä, joilla on alkoholiton rasvamaksasairaus.

Tutkivia tavoitteita ovat in vivo KHK-aktiivisuuden, suoliston mikrobiston koostumuksen ja vaihtoehtoisten aineenvaihduntareittien arviointi KHK:n eston yhteydessä. Tutkimussuunnitelma: Tämä tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu ristiintutkimus (RCT).

Tutkimuspopulaatio: 14 ylipainoista/lihavia (BMI: 27-35 kg/m2

), tähän tutkimukseen osallistuvat mies- ja (postmenopausaaliset) naispuoliset osallistujat, iältään 45–70 vuotta, joilla on alkoholiton rasvamaksatauti (IHL ≥ 5,56 %). Samankaltaisista tutkimuksista saatujen kokemusten perusteella tutkijat arvioivat 20 prosentin keskeyttämisasteen ja seulonnan epäonnistumisen 50 prosentiksi (tiukkojen sisällyttämiskriteerien vuoksi), mikä johtaa siihen, että enintään 17 koehenkilöä on otettava mukaan ja 36 koehenkilöä, jotka on otettava mukaan. seulotaan (maksimissaan).

Interventio (tarvittaessa): Osallistujat saavat kerran päivässä (aamulla) 300 mg tabletin muodossa.

KHK-estäjää PF-06835919 tai lumelääkettä 42 päivän ajan. Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätetapahtumat: Ensisijainen tutkimuksen päätetapahtuma on maksan insuliiniherkkyys, joka mitataan hyperinsulineemis-euglykeemisen puristimen aikana. Toissijaisia ​​tulosparametreja ovat rasvan jakautuminen, rasvakudoksen insuliiniherkkyys ja rasvan hapettumisaste. Tutkivia tavoitteita ovat in vivo KHK-aktiivisuus, suoliston mikrobiston koostumus ja vaihtoehtoiset aineenvaihduntareitit.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmäsuhteeseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus: PF-06835919 on hyvin siedetty, eikä siihen ole liitetty merkittäviä sivuvaikutuksia. Tämän tutkimuksen suurin taakka on suuri aikainvestointi. Intervention aikana

jaksoissa koehenkilöt saavat kerran päivässä (aamulla) 300 mg KHK-estäjää Jokaisen interventiojakson kolmen viimeisen päivän aikana osallistujat vierailevat tutkimuslaitoksessa 2 päivän oleskelulla (yöpymisen kera) testimittauksia varten ( kokonaisaikainvestointi interventiojaksoa kohden on 34 tuntia). Lisäksi testipäivät sisältävät useita ei-invasiivisia ja invasiivisia mittauksia. Käytetyt tekniikat ovat turvallisia, mutta lihaskoepalat voivat aiheuttaa epämukavuutta ja johtaa paikalliseen mustelmaan tai hematoomaan. Samoin verinäytteenotto voi aiheuttaa paikallisen hematooman. Infektion ja/tai pitkittyneen verenvuodon riski on erittäin pieni uusimpien tekniikoiden ja steriiliystoimenpiteiden ansiosta. Hyperinsulinemis-euglykeemisen puristimen aikana hypoglykemian riski on hyvin pieni. Yhteenvetona, otamme noin 184 ml verta koko tutkimusjakson aikana. Tutkimuksen aikana tehdyt mittaukset voivat mahdollisesti johtaa odottamattomiin lääketieteellisiin löydöksiin. Koehenkilöille tiedotetaan tällaisesta löydöstä ja mahdollisesti neuvotaan ottamaan yhteyttä lääkäriin. Jos tutkittava ei halua saada tietoa satunnaisista löydöistä, osallistuminen tähän tutkimukseen ei ole mahdollista.