Ketohexokinashämning i NAFLD (KHKi)

Motivering: NAFLD är en mycket utbredd (~30%) sjukdom som histologiskt kännetecknas av enkel steatos, steatohepatit och/eller fibros i frånvaro av alkoholmissbruk. Leverfibros kan utvecklas till cirros, vilket är en riskfaktor för leversjukdom i slutstadiet och levercellscancer. Av intresse har nyare studier visat att NAFLD också är en riskfaktor för systemiska sjukdomar, såsom typ 2-diabetes, som troligen förmedlas av leverinsulinresistens. Tidigare forskning visade att hämning av KHK, det första steget i fruktosmetabolism, minskar IHL-innehållet hos individer med NAFLD. KHK uttrycks övervägande i tarmen, njurarna och levern där det underlättar fosforyleringen av fruktos till fruktos-1P, och därigenom infångning och efterföljande metabolism i cellen. KHKi i levern försämrar därför inneslutningen av intagen fruktos och följaktligen omvandlingen till fett, vilket kan leda till förbättringar i leverns insulinkänslighet. Studier som undersöker effekten av KHKi på leverns insulinkänslighet saknas dock. Syfte: Det primära syftet med denna studie är att bedöma effekten av KHKi på insulinkänslighet i levern hos överviktiga/fetma individer med icke-alkoholisk fettleversjukdom. Det sekundära målet inkluderar bedömningen av KHKi på fettfördelning, fettvävnadsinsulinkänslighet och fettoxidation hos överviktiga/fetma individer med icke-alkoholisk fettleversjukdom.

Explorativa mål är bedömningen av in vivo KHK-aktivitet, tarmmikrobiotasammansättning och alternativa metaboliska vägar vid KHK-hämning. Studiedesign: Den föreliggande studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad korsningsstudie (RCT).

Studiepopulation: 14 överviktiga/fetma (BMI: 27-35 kg/m2

), manliga och (postmenopausala) kvinnliga deltagare, i åldern 45 - 70 år med alkoholfri fettleversjukdom (IHL ≥ 5,56%) kommer att delta i denna studie. Av erfarenhet av liknande studier uppskattar utredarna en bortfallsfrekvens på 20 % och ett screeningsmisslyckande på 50 % (på grund av de strikta inklusionskriterierna), vilket resulterar i maximalt 17 försökspersoner som måste inkluderas och 36 försökspersoner som måste inkluderas screenas (maximalt).

Intervention (om tillämpligt): Deltagarna får en gång dagligen (på morgonen) 300 mg i tablettform.

av KHK-hämmaren PF-06835919 eller placebo i 42 dagar. Huvudstudieparametrar/endpoints: Studiens primära endpoint är leverinsulinkänslighet mätt under en hyperinsulinemisk-euglykemisk klämma. Sekundära utfallsparametrar är fettfördelning, insulinkänslighet i fettvävnaden och fettoxidation. Explorativa mål är in vivo KHK-aktivitet, tarmmikrobiotasammansättning och alternativa metaboliska vägar.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och grupprelation: PF-06835919 tolereras väl och har inte förknippats med större biverkningar. Huvudbördan för denna studie är den stora tidsinvesteringen. Under ingripandet

perioder kommer försökspersonerna att få en gång dagligen (på morgonen) 300 mg av KHK-hämmaren. Under de sista tre dagarna av varje interventionsperiod besöker deltagarna forskningsanläggningen för en 2-dagars vistelse (med övernattning) för testmätningarna ( total tidsinvestering per interventionsperiod är 34 timmar). Dessutom omfattar testdagarna flera icke-invasiva och invasiva mätningar. De använda teknikerna är säkra, men muskelbiopsierna kan orsaka visst obehag och kan resultera i ett lokalt blåmärke eller hematom. Likaså kan blodprovstagning orsaka ett lokalt hematom. Risken för infektion och/eller långvarig blödning är mycket låg på grund av den senaste tekniken och sterilitetsåtgärder. Under den hyperinsulinemiska-euglykemiska klämman finns en mycket liten risk för hypoglykemi. Sammanfattningsvis kommer vi att ta cirka 184 ml blod under hela studieperioden. Mätningar som utförs under studiens tidsförlopp kan potentiellt leda till oväntade medicinska fynd. Försökspersoner kommer att informeras om ett sådant fynd och eventuellt rekommenderas att kontakta en läkare om detta. Om en försöksperson inte vill bli informerad om tillfälliga fynd är det inte möjligt att delta i denna studie.