Ketohexokinase-Hemmung bei NAFLD (KHKi)

Begründung: NAFLD ist eine hochprävalente (~30 %) Krankheit, die histologisch durch einfache Steatose, Steatohepatitis und/oder Fibrose ohne Alkoholmissbrauch gekennzeichnet ist. Eine Leberfibrose kann sich zu einer Zirrhose entwickeln, die ein Risikofaktor für Lebererkrankungen im Endstadium und hepatozelluläres Karzinom ist. Interessanterweise haben neuere Studien gezeigt, dass NAFLD auch ein Risikofaktor für systemische Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes ist, die wahrscheinlich durch hepatische Insulinresistenz vermittelt werden. Frühere Untersuchungen zeigten, dass die Hemmung von KHK, dem ersten Schritt im Fruktosestoffwechsel, den IHL-Gehalt bei Personen mit NAFLD reduziert. KHK wird hauptsächlich im Darm, in der Niere und in der Leber exprimiert, wo es die Phosphorylierung von Fructose zu Fructose-1P und dadurch den Einschluss und den anschließenden Metabolismus innerhalb der Zelle erleichtert. KHKi in der Leber beeinträchtigt daher den Einschluss von aufgenommener Fructose und folglich die Umwandlung in Fett, was zu einer Verbesserung der hepatischen Insulinsensitivität führen könnte. Es fehlen jedoch Studien, die die Wirkung von KHKi auf die hepatische Insulinsensitivität untersuchen. Ziel: Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirkung von KHKi auf die hepatische Insulinsensitivität bei übergewichtigen/fettleibigen Personen mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung. Das sekundäre Ziel umfasst die Bewertung von KHKi auf die Fettverteilung, die Insulinsensitivität des Fettgewebes und die Fettoxidation bei übergewichtigen/fettleibigen Personen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung.

Explorative Ziele sind die Bewertung der In-vivo-KHK-Aktivität, der Zusammensetzung der Darmmikrobiota und alternativer Stoffwechselwege bei KHK-Hemmung. Studiendesign: Die vorliegende Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Cross-Over-Studie (RCT).

Studienpopulation: 14 übergewichtige/fettleibige Personen (BMI: 27-35 kg/m2

) werden männliche und (postmenopausale) weibliche Teilnehmer im Alter von 45 - 70 Jahren mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (IHL ≥ 5,56 %) an dieser Studie teilnehmen. Aus Erfahrung mit ähnlichen Studien schätzen die Untersucher eine Drop-out-Rate von 20 % und ein Screening-Versagen von 50 % (aufgrund der strengen Einschlusskriterien), was zu maximal 17 Probanden führt, die eingeschlossen werden müssen, und 36 Probanden, die eingeschlossen werden müssen (maximal) abgeschirmt.

Intervention (falls zutreffend): Die Teilnehmer erhalten einmal täglich (morgens) 300 mg in Tablettenform.

des KHK-Inhibitors PF-06835919 oder eines Placebos für 42 Tage. Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der primäre Studienendpunkt ist die hepatische Insulinsensitivität, gemessen während einer hyperinsulinämisch-euglykämischen Klemme. Sekundäre Ergebnisparameter sind die Fettverteilung, die Insulinsensitivität des Fettgewebes und die Fettoxidation. Explorative Ziele sind die In-vivo-KHK-Aktivität, die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und alternative Stoffwechselwege.

Art und Ausmaß der Belastung und Risiken im Zusammenhang mit Teilnahme, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: PF-06835919 wird gut vertragen und wurde nicht mit größeren Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Die Hauptlast dieser Studie ist der große Zeitaufwand. Während des Eingriffs

Perioden erhalten die Probanden einmal täglich (morgens) 300 mg des KHK-Inhibitors Während der letzten drei Tage jeder Interventionsperiode besuchen die Teilnehmer die Forschungseinrichtung für einen 2-tägigen Aufenthalt (mit Übernachtung) für die Testmessungen ( Gesamtzeitaufwand pro Interventionszeitraum beträgt 34 ​​Stunden). Darüber hinaus umfassen die Testtage mehrere nicht-invasive und invasive Messungen. Die verwendeten Techniken sind sicher, aber die Muskelbiopsien können einige Beschwerden verursachen und zu einem lokalen Bluterguss oder Hämatom führen. Ebenso kann die Blutentnahme ein lokales Hämatom verursachen. Das Risiko einer Infektion und/oder verlängerter Blutungen ist aufgrund modernster Techniken und Sterilitätsmaßnahmen sehr gering. Während der hyperinsulinämisch-euglykämischen Klemme besteht ein sehr geringes Hypoglykämierisiko. Zusammenfassend werden wir während des gesamten Studienzeitraums ungefähr 184 ml Blut entnehmen. Messungen, die während des Studienverlaufs durchgeführt werden, können möglicherweise zu unerwarteten medizinischen Ergebnissen führen. Die Probanden werden über einen solchen Befund informiert und möglicherweise angewiesen, sich diesbezüglich an einen Arzt zu wenden. Wenn ein Proband nicht über Zufallsbefunde informiert werden möchte, ist eine Teilnahme an dieser Studie nicht möglich.