Uno studio di fase I, farmacologico e biologico di OSI-774 in combinazione con FOLFOX 4 (5-FU, leucovorin e oxaliplatino) e bevacizumab (Avastin) in pazienti con carcinoma colorettale avanzato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di adenocarcinoma colorettale con malattia metastatica o localmente avanzata non suscettibile di terapia curativa
• I pazienti possono completare la terapia per la malattia avanzata non meno di 28 giorni prima dell'iscrizione a questo protocollo; la chemioterapia nel contesto adiuvante può essere consentita, ma deve essere stata completata almeno 120 giorni prima dell'arruolamento in questo protocollo; è consentito il precedente bevacizumab
• Performance status ECOG =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 3.000/ul
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/ul
• Piastrine >= 100.000/ul
• Bilirubina totale =< 2 mg/dL
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superiore istituzionale normale (=< 5 X limite superiore istituzionale normale per pazienti con metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,5 mg/dL O clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

• Inoltre, quei pazienti che acconsentono a sottoporsi a una biopsia del tumore e si iscrivono a quella parte del protocollo devono avere:

  • PTT < 40 secondi
  • PT < 2 secondi in più rispetto a ULN
• I pazienti devono avere una malattia misurabile unidimensionalmente, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Dopo che l'MTD è stato definito e 10-20 pazienti sono stati trattati a questo livello di dose, l'arruolamento sarà limitato ai pazienti con lesioni tumorali suscettibili di campionamento sequenziale, se meno di 10 pazienti lo hanno eseguito
• I pazienti sottoposti a biopsia tumorale non devono assumere agenti antipiastrinici o anticoagulanti per almeno 5 giorni prima della biopsia; il tumore che sarà preso in considerazione per la biopsia includerà lesioni cutanee, metastasi epatiche e linfonodi periferici (esclusi i linfonodi sopraclavicolari e cervicali alti), ma non includerà i noduli polmonari; se viene eseguita una biopsia epatica, le lastre del paziente (TC o RM) devono essere riviste dal radiologo che esegue la biopsia (Dr. Macura), che deve ritenere che una biopsia sia sicura e comporti un rischio minimo
• Nessuna sindrome nefritica concomitante, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con oxaliplatino per malattia metastatica; (è consentita una precedente terapia adiuvante con oxaliplatino purché siano trascorsi 120 giorni dall'ultimo trattamento con oxaliplatino)
• Tempo trascorso meno di 120 giorni tra il trattamento chemioterapico per la malattia adiuvante e l'iscrizione a questo protocollo o meno di 28 giorni tra la terapia per la malattia metastatica e l'iscrizione a questo protocollo
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a OSI-774, oxaliplatino, 5-FU o leucovorina
• Pazienti con una neuropatia significativa (superiore al grado 2) non controllata nonostante i farmaci
• Trattamento precedente con terapie mirate all'EGFR
• Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa verificatasi entro 28 giorni prima del trattamento; tutte le ferite chirurgiche devono essere guarite
• Anomalie della cornea basate sull'anamnesi (per es., sindrome dell'occhio secco, sindrome di Sjogren), anomalie congenite (per es., distrofia di Fuch), esame con lampada a fessura anormale utilizzando un colorante vitale (per es., fluoresceina, rosa bengala) e/o un test di sensibilità corneale (test di Schirmer o test di produzione lacrimale simile)
• Malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione EV, procedure chirurgiche precedenti che incidono sull'assorbimento o ulcera peptica attiva
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché OSI-774 è un inibitore del fattore di crescita epidermico con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi sulla base dei dati che suggeriscono che l'espressione di EGFR è importante per il normale sviluppo degli organi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con OSI-774, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con OSI-774; poiché i pazienti con deficienza immunitaria sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo, i pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio a causa di possibili interazioni farmacocinetiche con OSI-774; studi appropriati saranno intrapresi nei pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato

• Pazienti con solo malattia non misurabile, definita come tutte le altre lesioni, comprese le lesioni piccole (diametro più lungo <20 mm con tecniche convenzionali o <10 mm con scansione TC spirale) e lesioni veramente non misurabili, che includono quanto segue:

  • lesioni ossee;
  • Malattia leptomeningea;
  • Ascite;
  • Versamento pleurico/pericardico;
  • malattia infiammatoria del seno;
  • Linfangite cutis/pulmonis;
  • Masse addominali non confermate e seguite da tecniche di imaging;
  • Lesioni cistiche
• Pazienti senza accesso venoso centrale sufficiente per la terapia
• Pazienti con eventi tromboembolici (IM, TIA, ictus o angina) verificatisi negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio della terapia