Infusione di nitriti in volontari sani

L'ossido nitrico (NO) è utile nel trattamento di molti modelli animali di malattie come l'ischemia cardiaca e cerebrale, il danno da riperfusione e il vasospasmo cerebrale ritardato dopo l'emorragia subaracnoidea. È stato anche dimostrato che apre la barriera emato-encefalica facilitando il trasferimento di agenti chemioterapici, dilata le arterie polmonari ristrette e inibisce l'apoptosi, oltre a modulare l'angiogenesi. Fino a poco tempo fa, tutti questi effetti biologici erano attribuiti alla sintesi regionale dell'ossido nitrico da parte dell'endotelio e alla sua influenza locale sul tono vascolare. Tuttavia, "NO bioattività" può essere trasportata nel sangue e avere effetti biologici a distanza dal sito di entrata in circolo. Questi effetti dell'NO sono mediati dalle riserve intravascolari di NO. I candidati sono le specie NO legate alle proteine ​​e all'eme (RXNO) nel plasma o negli eritrociti e il nitrito del metabolita NO ossidativo. Prove cumulative suggeriscono che il nitrito può servire come un importante pool di stoccaggio intravascolare per NO. Studi recenti hanno dimostrato che (1) l'infusione intra-arteriosa regionale di nitrito provoca una risposta vasodilatatoria a valle nell'uomo e (2) la somministrazione endovenosa di lunga durata previene lo sviluppo di vasospasmo cerebrale ritardato in un modello primato di emorragia subaracnoidea (SAH). Questi studi suggeriscono un potenziale nuovo approccio terapeutico a molte malattie. Nonostante gli ampi dati che documentano la farmacocinetica e la sicurezza del bolo e delle brevi infusioni intravascolari di nitrito, non ci sono dati sull'uomo che valutino la sicurezza e la tossicità della somministrazione prolungata di nitrito, che sarebbe necessaria per il trattamento delle malattie vascolari.

OBIETTIVI

Questo studio ha i seguenti obiettivi: (1) determinare la sicurezza e (2) la tossicità di un'infusione endovenosa di nitrito di 48 ore e 14 giorni. Lo studio dovrebbe anche aiutare a chiarire i meccanismi attraverso i quali gli ioni nitrito contribuiscono alla vasodilatazione.

POPOLAZIONE DI STUDIO

La popolazione dello studio includerà sedici volontari sani per infusione di 48 ore (su 40 volontari selezionati) di entrambi i sessi, età compresa tra 21 e 60 anni, che riceveranno un'infusione endovenosa continua di nitrito di sodio (la fonte del farmaco sarà determinata da un CRADA ).

DISEGNO

Questo è uno studio di tossicità di fase I dell'infusione endovenosa intermedia (48 ore) di nitrito di sodio in volontari sani.

MISURE DI RISULTATO

Sedici volontari sani di entrambi i sessi, di età compresa tra 21 e 60 anni, riceveranno un'infusione endovenosa continua di 48 ore di nitrito di sodio durante la quale le condizioni cliniche dei soggetti, i livelli ematici di nitrito/metaemoglobina, l'ematologia, la chimica del sangue e la pressione saranno meticolosamente monitorati .

Il primo soggetto riceverà l'infusione di nitrito di sodio a 12 mg/48 ore. Questa dose, secondo le nostre conoscenze dagli studi precedenti e dall'analisi dettagliata della farmacocinetica del nitrito di sodio, risulterà in livelli ematici di nitrito di sodio inferiori a 80 nmol/L, livelli che sono significativamente inferiori ai livelli riportati come normali (da 0,5 micromol/L a 1 micromoli/L). Pertanto, utilizzeremo il disegno di titolazione accelerata modificato per gli studi clinici di fase I. Nel progetto accelerato il paziente iniziale inizierà con la dose di 1 nmol/min/kg/48 ore, ovvero 12 mg totali in 48 ore per una persona che pesa 60 kg. Durante la fase accelerata iniziale verranno utilizzate coorti di un nuovo soggetto per livello di dose e dosi doppie. Quando si osserva il primo caso di tossicità dose-limitante (DLT) a qualsiasi livello di dose, la successiva coorte di livello di dose inferiore verrà estesa a tre pazienti e si tornerà all'uso dell'escalation/de-escalation di Fibonacci modificato convenzionale. Se non viene osservata alcuna DLT al livello 10, la coorte verrà ampliata a un totale di tre e ridimensionata a seconda dei casi. Se non più di un soggetto su tre pazienti presenta DLT a questa dose, il livello 10 sarà considerato la dose massima tollerata (MTD).

I risultati di questo studio di fase 1 sull'infusione di 48 ore saranno presentati alla FDA prima dell'inizio di uno studio clinico di 14 giorni.