- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT00103025
Infusione di nitriti in volontari sani
Valutazione del meccanismo di formazione di NO e farmacocinetica dell'infusione endovenosa di nitriti a lungo termine in volontari sani
Questo studio determinerà la dose di nitrito di sodio che può essere tranquillamente utilizzata per prevenire la costrizione o il restringimento delle arterie. Le arterie ristrette nel cervello possono causare ictus. Gli studi sugli animali mostrano che le iniezioni di nitriti migliorano il flusso sanguigno e che le iniezioni per lunghi periodi di tempo prevengono danni alle arterie nel cervello; tuttavia, non ci sono informazioni sugli effetti dell'infusione prolungata di nitriti nell'uomo. Questo studio stabilirà la dose sicura e gli effetti collaterali dell'infusione di nitriti negli esseri umani.
Volontari normali sani di età compresa tra 21 e 60 anni possono essere idonei per questo studio. I candidati vengono sottoposti a screening per pressione sanguigna alta o bassa, uso di aspirina, gravidanza e livelli ematici di nitriti e metaemoglobina (una sostanza che abbassa temporaneamente e leggermente l'ossigeno trasportato nei globuli rossi). Le donne in gravidanza sono escluse dallo studio.
I partecipanti sono ammessi al Centro clinico per 16 giorni e 1/4, i primi 2 giorni nell'unità di terapia intensiva dell'ospedale (ICU). Al momento del ricovero forniscono una storia medica, hanno esami fisici e cardiovascolari e analisi del sangue. Per la procedura di infusione, un catetere (sottile tubo di plastica) viene inserito in un'arteria del polso o nella piega del gomito per misurare la pressione sanguigna e i cateteri vengono posizionati in una vena in ciascun braccio per somministrare il nitrito e prelevare campioni di sangue.
Al mattino del giorno 1, dopo aver effettuato le misurazioni iniziali della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca e aver prelevato un campione di sangue, viene avviata un'infusione di soluzione salina (acqua salata). La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca vengono monitorate ogni 30 minuti per 6 ore, poi ogni ora per 6 ore, quindi ogni 2 ore per 12 ore. I campioni di sangue vengono raccolti ogni 4 ore per 24 ore. Il giorno 2 inizia l'infusione di nitrito di sodio. La pressione sanguigna e la metaemoglobina vengono monitorate ogni 10 minuti per le prime 2 ore. Se la pressione arteriosa rimane stabile, la frequenza delle misurazioni viene ridotta a ogni 30 minuti per 4 ore, quindi ogni ora per le successive 6 ore e quindi ogni 4 ore per 12 ore. Se la pressione continua a rimanere stabile, il monitoraggio continua ogni 8 ore per il resto dello studio. Il sangue viene prelevato periodicamente dal catetere per determinare la quantità di nitriti e metaemoglobina nel corpo, con frequenza decrescente da più volte durante la prima ora dell'infusione a ogni 24 ore. Dopo le prime 24-48 ore dall'infusione di nitriti, i partecipanti vengono trasferiti dall'unità di terapia intensiva a un'unità infermieristica generale per...
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'ossido nitrico (NO) è utile nel trattamento di molti modelli animali di malattie come l'ischemia cardiaca e cerebrale, il danno da riperfusione e il vasospasmo cerebrale ritardato dopo l'emorragia subaracnoidea. È stato anche dimostrato che apre la barriera emato-encefalica facilitando il trasferimento di agenti chemioterapici, dilata le arterie polmonari ristrette e inibisce l'apoptosi, oltre a modulare l'angiogenesi. Fino a poco tempo fa, tutti questi effetti biologici erano attribuiti alla sintesi regionale dell'ossido nitrico da parte dell'endotelio e alla sua influenza locale sul tono vascolare. Tuttavia, "NO bioattività" può essere trasportata nel sangue e avere effetti biologici a distanza dal sito di entrata in circolo. Questi effetti dell'NO sono mediati dalle riserve intravascolari di NO. I candidati sono le specie NO legate alle proteine e all'eme (RXNO) nel plasma o negli eritrociti e il nitrito del metabolita NO ossidativo. Prove cumulative suggeriscono che il nitrito può servire come un importante pool di stoccaggio intravascolare per NO. Studi recenti hanno dimostrato che (1) l'infusione intra-arteriosa regionale di nitrito provoca una risposta vasodilatatoria a valle nell'uomo e (2) la somministrazione endovenosa di lunga durata previene lo sviluppo di vasospasmo cerebrale ritardato in un modello primato di emorragia subaracnoidea (SAH). Questi studi suggeriscono un potenziale nuovo approccio terapeutico a molte malattie. Nonostante gli ampi dati che documentano la farmacocinetica e la sicurezza del bolo e delle brevi infusioni intravascolari di nitrito, non ci sono dati sull'uomo che valutino la sicurezza e la tossicità della somministrazione prolungata di nitrito, che sarebbe necessaria per il trattamento delle malattie vascolari.
OBIETTIVI
Questo studio ha i seguenti obiettivi: (1) determinare la sicurezza e (2) la tossicità di un'infusione endovenosa di nitrito di 48 ore e 14 giorni. Lo studio dovrebbe anche aiutare a chiarire i meccanismi attraverso i quali gli ioni nitrito contribuiscono alla vasodilatazione.
POPOLAZIONE DI STUDIO
La popolazione dello studio includerà sedici volontari sani per infusione di 48 ore (su 40 volontari selezionati) di entrambi i sessi, età compresa tra 21 e 60 anni, che riceveranno un'infusione endovenosa continua di nitrito di sodio (la fonte del farmaco sarà determinata da un CRADA ).
DISEGNO
Questo è uno studio di tossicità di fase I dell'infusione endovenosa intermedia (48 ore) di nitrito di sodio in volontari sani.
MISURE DI RISULTATO
Sedici volontari sani di entrambi i sessi, di età compresa tra 21 e 60 anni, riceveranno un'infusione endovenosa continua di 48 ore di nitrito di sodio durante la quale le condizioni cliniche dei soggetti, i livelli ematici di nitrito/metaemoglobina, l'ematologia, la chimica del sangue e la pressione saranno meticolosamente monitorati .
Il primo soggetto riceverà l'infusione di nitrito di sodio a 12 mg/48 ore. Questa dose, secondo le nostre conoscenze dagli studi precedenti e dall'analisi dettagliata della farmacocinetica del nitrito di sodio, risulterà in livelli ematici di nitrito di sodio inferiori a 80 nmol/L, livelli che sono significativamente inferiori ai livelli riportati come normali (da 0,5 micromol/L a 1 micromoli/L). Pertanto, utilizzeremo il disegno di titolazione accelerata modificato per gli studi clinici di fase I. Nel progetto accelerato il paziente iniziale inizierà con la dose di 1 nmol/min/kg/48 ore, ovvero 12 mg totali in 48 ore per una persona che pesa 60 kg. Durante la fase accelerata iniziale verranno utilizzate coorti di un nuovo soggetto per livello di dose e dosi doppie. Quando si osserva il primo caso di tossicità dose-limitante (DLT) a qualsiasi livello di dose, la successiva coorte di livello di dose inferiore verrà estesa a tre pazienti e si tornerà all'uso dell'escalation/de-escalation di Fibonacci modificato convenzionale. Se non viene osservata alcuna DLT al livello 10, la coorte verrà ampliata a un totale di tre e ridimensionata a seconda dei casi. Se non più di un soggetto su tre pazienti presenta DLT a questa dose, il livello 10 sarà considerato la dose massima tollerata (MTD).
I risultati di questo studio di fase 1 sull'infusione di 48 ore saranno presentati alla FDA prima dell'inizio di uno studio clinico di 14 giorni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
I soggetti devono avere un'età compresa tra 21 e 60 anni.
I soggetti devono essere in buona salute.
I soggetti devono fornire un consenso informato e scritto per la partecipazione a questo studio.
Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di partecipare alla valutazione della durata del ciclo mestruale prima, durante e dopo l'infusione.
I soggetti devono essere disposti a interrompere temporaneamente qualsiasi farmaco (tranne la contraccezione orale), integratori vitaminici, medicinali a base di erbe.
I soggetti avranno livelli di emoglobina superiori a 11,1 g/dL.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Soggetti con anamnesi o evidenza di ipertensione presente o pregressa (pressione arteriosa superiore a 140/90 mmHg), ipercolesterolemia (colesterolo LDL superiore a 130 mg/dL) o diabete mellito (glicemia a digiuno superiore a 126 mg/dL).
Soggetti che hanno una storia di fumo entro due anni.
Soggetti che hanno una storia di malattie cardiovascolari, malattie vascolari periferiche, coagulopatia o qualsiasi altra malattia che predispone alla vasculite o al fenomeno di Raynaud.
Soggetti con deficit di G6PD nei globuli rossi (livelli al di sotto dei limiti inferiori della norma).
Soggetti con una storia di reazione a un farmaco o altra sostanza caratterizzata da dispnea e cianosi.
Soggetti con un livello basale di metaemoglobina superiore all'1%.
Donne incinte, poiché i nitriti possono attraversare la placenta; l'effetto dei nitriti sul feto non è noto e la metaemoglobinemia della madre può essere pericolosa per il feto.
Donne che allattano, poiché il nitrito passa nel latte materno e potrebbe causare metaemoglobinemia nel bambino.
Soggetti con una pressione arteriosa inferiore a 100/70 mmHg nel giorno dello studio.
Soggetti trattati con nitrati (es. nitroglicerina).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6. doi: 10.1038/288373a0.
- Cosby K, Partovi KS, Crawford JH, Patel RP, Reiter CD, Martyr S, Yang BK, Waclawiw MA, Zalos G, Xu X, Huang KT, Shields H, Kim-Shapiro DB, Schechter AN, Cannon RO 3rd, Gladwin MT. Nitrite reduction to nitric oxide by deoxyhemoglobin vasodilates the human circulation. Nat Med. 2003 Dec;9(12):1498-505. doi: 10.1038/nm954. Epub 2003 Nov 2.
- Afshar JK, Pluta RM, Boock RJ, Thompson BG, Oldfield EH. Effect of intracarotid nitric oxide on primate cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 1995 Jul;83(1):118-22. doi: 10.3171/jns.1995.83.1.0118.
- Pluta RM, Oldfield EH, Bakhtian KD, Fathi AR, Smith RK, Devroom HL, Nahavandi M, Woo S, Figg WD, Lonser RR. Safety and feasibility of long-term intravenous sodium nitrite infusion in healthy volunteers. PLoS One. 2011 Jan 10;6(1):e14504. doi: 10.1371/journal.pone.0014504.
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- 050075
- 05-N-0075
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