Ruolo dell'eme ossigenasi nella patogenesi del danno epatocellulare nell'infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV)

Il virus dell'epatite C (HCV) è un virus a RNA positivo a singolo filamento appartenente alla famiglia Flaviviridae. L'HCV è una delle principali cause di epatite cronica e fibrosi epatica progressiva che porta alla cirrosi. Attualmente, i meccanismi responsabili del danno epatocellulare non sono completamente compresi. È stato ipotizzato che il danno ossidativo svolga un ruolo nella malattia epatica indotta da HCV, con specie reattive dell'ossigeno (ROS), generate da epatociti infetti da HCV e cellule immunitarie infiltranti. La persistenza del danno epatocellulare ricorrente porta al processo di guarigione della ferita in cui lo stress ossidativo, la risposta infiammatoria mediata da cellule immunitarie e/o citochine e l'attivazione delle cellule stellate epatiche (HSC) contribuiscono alla cascata della fibrogenesi. L'HCV può infettare le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) di pazienti con infezione cronica da HCV. Le PBMC svolgono ruoli chiave sia nell'immunità antigene-specifica innata che adattativa e costituiscono componenti critici della risposta immunitaria. Scinde l'eme pro-ossidante in quantità equimolari di monossido di carbonio (CO), ferro libero e biliverdina, che viene rapidamente metabolizzata in bilirubina dalla biliverdina reduttasi. Il gene umano HO-1 si trova sul cromosoma 22q12 e un numero variabile di ripetizioni in tandem polimorfismo (VNTR) è stato identificato nella regione del promotore prossimale. Si suggerisce che queste ripetizioni altamente polimorfiche (GT) n possano alterare l'attività trascrizionale. Negli ultimi anni, è stato riportato che l'attività enzimatica potenziata di HO - probabilmente attraverso la sua formazione di prodotti bioattivi - possiede attività antiossidante, citoprotettiva e neurotrasmettitrice e svolge un ruolo nelle funzioni antinfiammatorie . OBIETTIVI: OBIETTIVO 1. Caratterizzare l'espressione di HO nelle biopsie epatiche in pazienti con epatite C cronica confrontandola con l'espressione in pazienti con altri tipi di epatite (es. autoimmune) e al normale tessuto epatico. Indagare la relazione tra espressione di HO e concentrazione del virus dell'epatite C, durata dell'infezione, livello di fibrosi e infiammazione, ALT, attività di AST, livelli di bilirubina, risposta al trattamento standard e livello di apoptosi. OBIETTIVO 2. Caratterizzare l'espressione di HO in PBMC in pazienti con epatite cronica C prima, nella settimana 12 e dopo il trattamento standard (PEG-IFN+RBV). Correlare l'espressione di HO nelle PBMC con la concentrazione virale nei sieri e una risposta al trattamento standard. OBIETTIVO 3. Indagare i polimorfismi dell'HO in pazienti con epatite cronica C. OBIETTIVO 4. Indagare il polimorfismo UGT1A1 28 responsabile dell'iperbilirubinemia benigna. Risultati attesi: 1. Questo studio potrebbe chiarire una relazione tra lo sviluppo della fibrosi epatica e l'infiammazione e l'espressione di HO. 2. Questo progetto potrebbe, per la prima volta, mostrare la relazione tra infezione cronica da HCV e regolazione dell'espressione di HO nelle PBMC. 3.Questo progetto risponderà alla domanda se la predisposizione genetica, il polimorfismo della lunghezza nel promotore HO responsabile della sua minore attività trascrizionale, possa essere un fattore di rischio per lo sviluppo di fibrosi/cirrosi in pazienti con infezione da virus dell'epatite C. Il polimorfismo UGT1A1 28 è connesso con una bassa prevalenza di malattie in cui lo stress ossidativo è aumentato. Suggeriamo che le persone con infezione da HCV potrebbero avere una bassa prevalenza di questo polimorfismo o che questo polimorfismo potrebbe essere collegato alla bassa efficacia del trattamento antivirale in queste persone.