Effetti di Gallopamil nell'asma grave (REMODEL'ASTHME)

Il rimodellamento bronchiale comporta principalmente un aumento della massa della muscolatura liscia bronchiale (BSM), che è correlata a un aumento della proliferazione delle cellule muscolari lisce. Recentemente, utilizzando cellule BSM ottenute da asmatici gravi, abbiamo dimostrato che tale aumento della proliferazione è stato indotto da una cascata di attivazione (Trian, J Exp Med, 2007). È iniziato per la prima volta con un afflusso di calcio sensibile al gallopamil che ha indotto l'attivazione della calcio-calmodulina chinasi IV (CamK-IV). CamK-IV ha quindi migliorato la biogenesi mitocondriale attraverso la successiva attivazione di vari fattori di trascrizione tra cui PGC-1α, NRF-1 e mt-TFA. La proliferazione delle cellule BSM era principalmente dipendente dai mitocondri in vitro nell'asma grave, mentre quella dei controlli era praticamente indipendente dai mitocondri. Tuttavia, gli effetti in vivo del gallopamil restano da studiare. Arruolaremo quindi 32 pazienti con asma grave in uno studio randomizzato in doppio cieco di fase 2 contro placebo e valuteremo l'effetto del gallopamil sul rimodellamento del BSM. Poiché l'infiammazione attiva anche la biogenesi mitocondriale nelle cellule BSM, inizialmente ottimizzeremo il trattamento dell'asma per 3 mesi controllando le comorbilità e diminuendo l'infiammazione bronchiale utilizzando l'NO espirato e la conta degli eosinofili all'interno dell'espettorato indotto. Eseguiremo quindi la fibroscopia a fibre ottiche prima e dopo 12 mesi di trattamento con gallopamil.