Studio del test del tessuto tumorale nella selezione del trattamento per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico o localmente avanzato

OBIETTIVI:

Primario - Studio di fattibilità

• Per determinare la percentuale di pazienti consenzienti che possono fornire un tumore contenente un blocco incluso in paraffina fissato in formalina.
• Per determinare la fattibilità della topoisomerasi-1 (topo-1) IHC e K-ras, la determinazione dello stato mutazionale BRAF è stata completata con 10 giorni lavorativi dal consenso iniziale.
• Determinare la riproducibilità dei risultati tra laboratori di riferimento.
• Determinare i costi reali dei test molecolari.
• Determinare la capacità dei pazienti di comprendere lo studio e il loro atteggiamento durante il periodo di attesa per il test.
• Valutare la capacità dei pazienti di comprendere appieno lo studio come spiegato loro.

Secondario - Studio di fattibilità

• Identificare ulteriormente il sottoinsieme che risponde all'EGFR all'interno della popolazione di tipo selvatico K-ras.

Primario - Studio definitivo

• Confrontare gli esiti clinici di pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico o localmente avanzato e tumori a bassa espressione di topo-1 trattati con fluorouracile da solo rispetto a irinotecan cloridrato, fluorouracile e leucovorin calcio (IrMdG).
• Confrontare la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti con tumori ad alta espressione di topo-1 trattati con oxaliplatino e IrMdG rispetto a IrMdG da solo.
• Confrontare il tasso di risposta nei pazienti con tumore di tipo selvatico K-ras trattati con cetuximab e IrMdG rispetto a IrMdG da solo.
• Confronta il tasso di risposta nei pazienti con tumori mutanti K-ras che difficilmente rispondono all'inibizione dell'EGFR trattati con bevacizumab e IrMdG rispetto a IrMdG da solo.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico in 2 parti.

• Parte I (studio di fattibilità): Una volta ottenuto il consenso al rilascio del blocco tissutale e registrato il paziente, viene richiesto il blocco al Dipartimento di Patologia. Questo inizia la linea temporale di 10 giorni lavorativi. Il trattamento inizia una volta che i risultati del test sono noti. Durante questo periodo vengono eseguite le seguenti valutazioni:

  • La frequenza dell'amplificazione del gene EGFR su FISH, la mutazione del gene PI3K, la perdita di PTEN mediante IHC, la stima dell'mRNA per i ligandi dell'EGFR (anfiregulina ed epiregulina) e altre valutazioni proteiche.
  • Una valutazione dell'impatto sull'uso o ulteriori indagini di questi marcatori nello studio principale.
  • I pazienti che acconsentono all'ingresso nello studio e (se acconsentono alla raccolta dei dati) i pazienti che rifiutano l'ingresso nello studio completano un questionario che valuta la capacità dei pazienti di comprendere appieno lo studio come spiegato loro.
  • I pazienti vengono intervistati prima dell'assegnazione del trattamento sui loro atteggiamenti riguardo al periodo di attesa necessario per il test del tumore.

• Parte II (studio definitivo): i pazienti sono stratificati in base alla disponibilità di entrambi i test di laboratorio (mutazione K-ras [sì vs no], mutazione BRAF [sì vs no] ed espressione della topoisomerasi-1 [topo-1] [bassa vs alta ]). I pazienti vengono assegnati a 1 dei 4 gruppi di trattamento in base ai risultati dei test sui biomarcatori.

  • Gruppo 1 (basso topo-1 e sia K-ras che BRAF wildtype): i pazienti sono randomizzati a 1 dei 3 bracci di trattamento.

    • Braccio I (regime A [IrMdG]): i pazienti ricevono irinotecan cloridrato EV per 30 minuti, leucovorin calcio EV per 2 ore e fluorouracile EV in bolo seguito da infusione per 46 ore il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 2 settimane per almeno 6 mesi in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
    • Braccio II (regime B [MdG]): i pazienti ricevono leucovorin calcio IV per 2 ore e fluorouracile IV in bolo seguito da infusione per 46 ore il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 2 settimane per almeno 6 mesi in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
    • Braccio III (regime D [IrMdG e cetuximab]): i pazienti ricevono cetuximab IV per 1-2 ore, irinotecan cloridrato IV per 30 minuti, leucovorin calcio IV per 2 ore e fluorouracile IV in bolo seguito da infusione per 46 ore il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 2 settimane per almeno 6 mesi in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

  • Gruppo 2 (topo-1 basso e mutazione K-ras o BRAF): i pazienti sono randomizzati a 1 braccio di trattamento su 3.

    • Braccio I (regime A [IrMdG]): i pazienti ricevono irinotecan cloridrato, leucovorin calcio e fluorouracile come nel gruppo 1, braccio I.
    • Braccio II (regime B [MdG]): i pazienti ricevono leucovorin calcio e fluorouracile come nel gruppo 1, braccio II.
    • Braccio III (regime E [IrMdG e bevacizumab]): i pazienti ricevono bevacizumab IV per 30-90 minuti, irinotecan cloridrato IV per 30 minuti, leucovorin calcio IV per 2 ore e fluorouracile IV in bolo seguito da infusione per 46 ore il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 2 settimane per almeno 6 mesi in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

  • Gruppo 3 (alto topo-1 e sia K-ras che BRAF wildtype): i pazienti sono randomizzati a 1 dei 3 bracci di trattamento.

    • Braccio I (regime A [IrMdG]): i pazienti ricevono irinotecan cloridrato, leucovorin calcio e fluorouracile come nel gruppo 1, braccio I.
    • Braccio II (regime C [IrOxMdG]): i pazienti ricevono irinotecan cloridrato IV per 30 minuti, leucovorin calcio IV per 2 ore, oxaliplatino IV per 2 ore e fluorouracile IV in bolo seguito da infusione per 46 ore il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 2 settimane per almeno 6 mesi in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
    • Braccio III (regime D [IrMdG e cetuximab]): i pazienti ricevono cetuximab, irinotecan cloridrato, leucovorin calcio e fluorouracile IV come nel gruppo 1, braccio III.

  • Gruppo 4 (alto topo-1 e mutazione K-ras o BRAF): i pazienti vengono randomizzati a 1 braccio di trattamento su 3.

    • Braccio I (regime A [IrMdG]): i pazienti ricevono irinotecan cloridrato, leucovorin calcio e fluorouracile come nel gruppo 1, braccio I.
    • Braccio II (regime C [IrOxMdG]): i pazienti ricevono irinotecan cloridrato, leucovorin calcio, oxaliplatino e fluorouracile come nel gruppo 3, braccio II.
    • Braccio III (regime E [IrMdG e bevacizumab]): i pazienti ricevono bevacizumab, irinotecan cloridrato, leucovorin calcio e fluorouracile IV come gruppo 2, braccio III.

Dopo il completamento della terapia in studio, i pazienti vengono seguiti periodicamente.

ATTRIBUZIONE PROIETTATA: Un totale di 240 pazienti saranno accumulati per lo studio di fattibilità e circa 3.000 pazienti saranno accumulati per lo studio definitivo.