Migliore prevenzione della trasmissione perinatale dell'epatite B

Le interazioni linfociti/cellule stellate epatiche (HSC) attraverso l'adesione e la fagocitosi sono mediate e influenzate, tra l'altro, dai recettori della leptina, degli endocannabinoidi (CB), dell'adiponectina, del progesterone, nonché dal numero di geni candidati all'adesione/fagocitosi correlati a CD8 e NK. Questi percorsi possono spiegare l'attività compromessa delle cellule NK nei casi cirrotici del virus dell'epatite C (HCV).

In questa prospettiva, proponiamo i seguenti obiettivi specifici:

1. Confermare mediante array genici ripetuti i geni pro/antifibrotici espressi dai sottoinsiemi di linfociti NK e CD8 in volontari umani sani e pazienti con cirrosi da HCV. Quindi esplorare lo stesso problema dell'array genico dei linfociti (cellule NK e CD8) nel modello di fibrosi naïve e di tetracloruro di carbonio nei topi. Quindi supportare i risultati con la PCR in tempo reale e condurre valutazioni bioinformatiche dei risultati.
2. Valutare il ruolo della leptina, dei recettori CB e dell'adiponectina nel processo di fagocitosi dei linfociti/HSC. Questo verrebbe testato sia in vitro che in vivo utilizzando colture cellulari e topi knock-out (CB2-/-, adiponectina-/- e leptina-/-Ob/Ob). L'uso del modello di trasferimento adottivo dei linfociti con manipolazioni immunitarie ci guiderà per uno specifico ruolo funzionale di ciascun gene bersaglio nello specifico sottoinsieme di linfociti.
3. Valutare come il processo di fagocitosi di linfociti/HSC sia influenzato da altri geni candidati correlati a CD8 e NK estrapolati dai risultati degli obiettivi precedenti (vedi dati preliminari). I geni suggeriti includono: Geni della sinapsi immunitaria (CHST13 e NLGN4X) per ottenere la risposta antifibrotica attesa. Geni con attività fagocitotica delle HSC che forniscono possibili percorsi per la fuga correlata all'HCV dalla risposta antifibrotica attesa e, infine, dalle conseguenze profibrotiche (AIF1, CHST13, hnRPL). La sottofamiglia C del recettore simile alla lectina delle cellule killer, membro 2 (NKG2C; CD159c) è ridotta rispetto alle cellule CD8 correlate all'HCV, suggerendo una diminuzione dell'uccisione di HSC da parte delle cellule CD8. Membro della famiglia IV del recettore progestinico e adipoQ (PAQR4): i recettori del progesterone e dell'adipoQ sono espressi in basso sulle cellule CD8 correlate all'HCV. L'adiponectina è un mediatore anti-fibrogenico ed è un candidato come ligando del PAQR4. Quando il recettore PAQR4 è sottoregolato nelle cellule CD8, si suggerisce che questo potrebbe essere un meccanismo di compromissione immunitaria. Inoltre, inoltre, la down-espressione dei recettori del progesterone e dell'adipoQ supporta i risultati del nostro modello animale di topo secondo cui la gravidanza ha causato la progressione della fibrogenesi epatica associata a un aumento dei sottogruppi CD8 e delle cellule NK-T. Valuteremo l'effetto specifico nel processo di fagocitosi.
4. Valutare se l'HCV da solo o le proteine ​​correlate all'HCV siano direttamente responsabili della compromissione correlata alle NK. Topi transgenici per le proteine ​​dell'involucro dell'HCV saranno utilizzati per valutare le alterazioni dei sottoinsiemi linfocitari e la capacità di fagocitosi.

I risultati attesi estenderanno la conoscenza della fibrogenesi epatica in particolare, ma potrebbero fornire maggiori applicazioni nell'immunologia generale. Pertanto, i risultati attesi saranno potenzialmente un nuovo obiettivo per i progetti antifibrotici e possibilmente in altre condizioni mediche. Non solo la cirrosi epatica sarà potenzialmente prevenuta in seguito a terapie antifibrotiche ma anche il carcinoma epatocellulare