Sirolimus, ciclosporina e micofenolato mofetile nella prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite nel trattamento di pazienti con tumore del sangue sottoposti a trapianto di cellule staminali del sangue periferico da donatore

Criterio di inclusione:

• Età> 50 anni con neoplasie ematologiche trattabili con HCT correlato o non correlato
• Età = < 50 anni con malattie ematologiche trattabili con HCT allogenico che, a causa di condizioni mediche preesistenti o terapia precedente, sono considerati ad alto rischio di tossicità correlata al regime associato a un trapianto ad alte dosi (> 40% di rischio di trapianto correlato mortalità [TRM]); questo criterio può includere pazienti con un punteggio dell'indice di comorbilità HCT (IC) >= 1; i trapianti dovrebbero essere approvati per questi criteri di inclusione dai principali ricercatori presso i centri che collaborano e presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC); tutti i bambini < 12 anni devono essere discussi con il ricercatore principale FHCRC (PI) prima della registrazione
• Età = < 50 anni con leucemia linfocitica cronica (LLC)
• Età = < 50 anni con malattie ematologiche trattabili con HCT allogenico che rifiutano un HCT ad alte dosi; i trapianti devono essere approvati per questi criteri di inclusione dai ricercatori principali presso i centri che collaborano e presso FHCRC
• Linfomi non-Hodgkin aggressivi (NHL) e altre istologie come NHL diffuso a grandi cellule B: non idoneo per HCT autologo, non idoneo per HCT allogenico ad alte dosi o dopo HCT autologo fallito
• NHL a cellule mantellari: può essere trattato in prima remissione completa (CR); (puntura lombare diagnostica [LP] richiesta prima del trapianto)
• NHL di basso grado: con durata <6 mesi di CR tra cicli di terapia convenzionale
• CLL: deve avere 1) mancato rispetto dei criteri del gruppo di lavoro del National Cancer Institute (NCI) per una risposta completa o parziale dopo la terapia con un regime contenente fludarabina (FLU) (o un altro analogo nucleosidico, ad es. cladribina [2-CDA], pentostatina) o manifestano una ricaduta della malattia entro 12 mesi dal completamento della terapia con un regime contenente INFLUENZA (o un altro analogo nucleosidico); 2) chemioterapia combinata FLU-ciclofosfamide (CY)-Rituximab (FCR) fallita in qualsiasi momento; o 3) hanno un'anomalia citogenetica "delezione 17p"; i pazienti dovrebbero aver ricevuto la chemioterapia di induzione ma potrebbero essere trapiantati nella prima (1a) CR; 4) pazienti con diagnosi di CLL (o piccolo linfoma linfocitico) che progredisce in leucemia prolinfocitica (PLL); o 5) pazienti con CLL o PLL a cellule T
• Linfoma di Hodgkin: deve aver ricevuto e fallito la terapia di prima linea
• Mieloma multiplo: deve aver ricevuto una precedente chemioterapia; è consentito il consolidamento della chemioterapia mediante autotrapianto prima dell'HCT non mieloablativo
• Leucemia mieloide acuta (LMA): deve avere <5% di blasti midollari al momento del trapianto
• Leucemia linfocitica acuta (ALL): deve avere < 5% di blasti midollari al momento del trapianto
• Leucemia mieloide cronica (LMC): i pazienti in fase 1 cronica (CP1) devono aver fallito o essere intolleranti agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI); i pazienti oltre CP1 saranno accettati se hanno <5% di blasti midollari al momento del trapianto
• Mielodisplasia (MDS)/sindrome mieloproliferativa (MPS): i pazienti devono avere < 5% di blasti midollari al momento del trapianto
• Macroglobulinemia di Waldenstrom: deve aver fallito 2 cicli di terapia
• Pazienti con donatori imparentati o non imparentati per i quali il miglior donatore disponibile è: a) mancata corrispondenza a livello di antigene per ogni singolo locus di classe I (HLA-A, -B, -C) +/- un'ulteriore mancata corrispondenza di classe I a livello di allele OPPURE mismatch a livello di allele per qualsiasi 2 loci di classe I (se tipizzati a livello molecolare) OPPURE mismatch a livello di antigene o allele per i loci di classe II HLA-DRB1 e/o - DQB1; deve essere abbinato per almeno un allele DRB1 e un allele DQB1; b) esiste una probabilità di rapida progressione della malattia mentre la tipizzazione HLA ei risultati di una ricerca preliminare e il pool di donatori suggeriscono che non verrà trovato un donatore compatibile 10/10 HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1; c) non è disponibile un donatore non compatibile HLA-A, -B o -C con un locus allelico

• DONATORE: donatori volontari correlati o non correlati che non corrispondono al destinatario entro una delle seguenti limitazioni:

  • Mancata corrispondenza per un antigene HLA di classe I con o senza un'ulteriore mancata corrispondenza per un allele HLA di classe I, ma corrispondente per HLA-DRB1 e HLA-DQ, OPPURE
  • Non corrispondente per due alleli HLA di classe I, ma corrispondente per HLA-DRB1 e HLA-DQ, OR
  • HLA di classe I Donatori di alleli HLA-A, -B, -C compatibili che consentono uno o due mismatch allelici dell'antigene DRB1 e/o DQB1
• DONATORE: la corrispondenza HLA deve essere basata sui risultati della tipizzazione ad alta risoluzione a HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB
• DONATORE: se il paziente è omozigote nel locus HLA classe I o II non corrispondente, il donatore deve essere eterozigote in quel locus e un allele deve corrispondere al paziente (ovvero, il paziente è omozigote A*01:01 e il donatore è eterozigote A* 01:01, LA*02:01); questa mancata corrispondenza sarà considerata una mancata corrispondenza di un antigene solo per il rigetto
• DONATORE: i donatori sono esclusi quando viene identificata un'immunoreattività preesistente che metterebbe a rischio l'attecchimento delle cellule ematopoietiche del donatore; tale determinazione si basa sulla prassi abituale del singolo istituto; il donatore deve essere escluso se uno qualsiasi dei test di cross-match citotossico delle cellule B e T risulta positivo
• DONATORE: solo le PBSC mobilizzate con filgrastim (G-CSF) saranno consentite come fonte di cellule staminali ematopoietiche (HSC) su questo protocollo

Criteri di esclusione:

• Pazienti per i quali il miglior donatore disponibile non corrisponde sia alla classe HLA I che alla classe II
• Esiste un cross-match positivo tra il donatore e il ricevente
• Pazienti con NHL di grado intermedio o alto rapidamente progressivo
• Pazienti con diagnosi di leucemia mielomonocitica cronica (CMML)
• Pazienti con anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB)-2 che non hanno ricevuto chemioterapia mielosoppressiva, ovvero chemioterapia di induzione
• Presenza di blasti leucemici circolanti (nel sangue periferico) rilevati dalla patologia standard per i pazienti con LMA, LLA o LMC
• Presenza di >= 5% di blasti leucemici circolanti (nel sangue periferico) rilevati dalla patologia standard per i pazienti con MDS/MPS
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) con malattia refrattaria alla chemioterapia intratecale
• Uomini o donne fertili che non vogliono usare contraccettivi durante e fino a 12 mesi dopo il trattamento
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
• Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con tumori maligni non ematologici attivi (ad eccezione dei tumori della pelle diversi dal melanoma) o con tumori maligni non ematologici (ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma) che sono stati sottoposti a visita senza evidenza di malattia, ma hanno una probabilità superiore al 20% di avere recidiva della malattia entro 5 anni; questa esclusione non si applica ai pazienti con neoplasie non ematologiche che non richiedono terapia
• Infezioni fungine con progressione radiologica dopo aver ricevuto amfotericina B o triazolo attivo per più di 1 mese
• Pazienti con infezioni batteriche o fungine attive che non rispondono alla terapia medica
• Frazione di eiezione cardiaca < 35% (o, se non è possibile ottenere la frazione di eiezione, frazione di accorciamento < 26%); la frazione di eiezione è necessaria se il paziente ha > 50 anni di età, o storia di malattie cardiache o esposizione ad antracicline; i pazienti con una frazione di accorciamento <26% possono essere arruolati se approvati da un cardiologo
• Capacità di diffusione corretta del monossido di carbonio (DLCO) < 40%, capacità polmonare totale (TLC) < 40%, volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) < 40% e/o ricezione di ossigeno continuo supplementare; se non sono in grado di eseguire test di funzionalità polmonare completi (PFT), i pazienti saranno esclusi se la loro saturazione di ossigeno è <95% con un test formale del cammino di sei minuti (ossimetria ambulatoriale)
• Il PI FHCRC dello studio deve approvare l'arruolamento di tutti i pazienti con noduli polmonari
• I pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica verrebbero valutati per la causa della malattia epatica, la sua gravità clinica in termini di funzionalità epatica e il grado di ipertensione portale; i pazienti saranno esclusi se presentano insufficienza epatica fulminante, cirrosi epatica con evidenza di ipertensione portale, epatite alcolica, varici esofagee, una storia di varici esofagee sanguinanti, encefalopatia epatica, disfunzione sintetica epatica non correggibile manifestata dal prolungamento della protrombina tempo, ascite correlata a ipertensione portale, fibrosi a ponte, ascesso epatico batterico o fungino, ostruzione biliare, epatite virale cronica con bilirubina sierica totale > 3 mg/dL o malattia biliare sintomatica
• Pazienti con ipertensione scarsamente controllata con più antipertensivi
• Punteggio Karnofsky <60 o punteggio Lansky <50
• Tutti i pazienti che ricevono una terapia antimicotica con voriconazolo, posaconazolo o fluconazolo devono ridurre il sirolimus secondo le Linee guida per la terapia antifungina standard di pratica
• L'aggiunta di agenti citotossici per la "citoriduzione" ad eccezione degli inibitori della tirosin-chinasi (come imatinib), la terapia con citochine, l'idrossiurea, la citarabina a basso dosaggio, il clorambucile o il Rituxan non sarà consentita entro tre settimane dall'inizio del condizionamento
• DONATORE: Donatore (o centri) che donerà esclusivamente midollo
• DONATORE: donatori sieropositivi e/o con condizioni mediche che potrebbero comportare un aumento del rischio di mobilizzazione del G-CSF e prelievo di PBSC
• DONATORE: pazienti che sono omozigoti nel locus HLA di classe I o II non corrispondenti, il donatore è escluso se omozigote nel locus non corrispondente (ovvero, il paziente è omozigote A*01:01 e il donatore è omozigote A*02:01); questo tipo di mancata corrispondenza è considerata una mancata corrispondenza di due antigeni e non è consentita