Gemcitabina cloridrato e Smac mimetico TL32711 nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente che sono avanzati o metastatici per cui il trattamento a base di gemcitabina è considerato una terapia standard
• Il paziente deve acconsentire all'uso del proprio tessuto tumorale archiviato per l'uso del protocollo, se disponibile
• Paziente con almeno un sito misurabile della malattia come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 che non è stato precedentemente irradiato
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 cellule/mm^3 (unità internazionali del sistema [SI] 1,5 x 10^6/L)
• Piastrine >= 100.000 cellule/m^3 (unità SI 100 x 10^6/L)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (unità SI 90 g/L) (in assenza di trasfusione nelle 24 ore precedenti la somministrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGPT) e alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) =< 3 x limite superiore della norma (ULN); Nei pazienti con coinvolgimento epatico noto, sono consentiti AST e ALT < 5 x ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN; nei pazienti con interessamento epatico noto, è consentita una bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN, o calcolo della clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 60 ml/min
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto; un consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 48 ore prima della prima dose del primo ciclo di trattamento in studio
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati (ovvero metodo ormonale e di barriera) prima dell'arruolamento, durante lo studio e per un periodo di 30 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio; i maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un preservativo durante lo studio per un periodo di 30 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio e, se la loro partner è in età fertile, deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo secondario (ovvero dispositivo ormonale, intrauterino, barriera) durante lo studio e per un periodo di 30 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una recente terapia antitumorale definita da:
• Chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale e anticorpi monoclonali (ma escluse nitrosourea, mitomicina-C, terapia mirata e radiazioni) = < 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Ultima somministrazione di nitrosourea o mitomicina-C = < 6 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia; O
• Terapia mirata (ad es. sunitinib, sorafenib, pazopanib) =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia; O
• Radioterapia =< 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, o =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio in caso di radioterapia localizzata (ad es.
• Pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa =< 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o pazienti che hanno subito procedure minori, biopsie percutanee o posizionamento del dispositivo di accesso vascolare =< 1 settimana prima all'inizio del farmaco oggetto dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione
• Malattie concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a infezioni gravi in ​​corso o attive che richiedono antimicrobici sistemici (entro 2 settimane prima della prima dose di TL32711), ipertensione arteriosa (> 160/100 mm/Hg con farmaci antipertensivi), malattie endocrine non controllate, disturbi mentali stato o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti del protocollo e/o oscurerebbero i risultati dello studio
• Diagnosi nota o sospetta di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica attiva B o C; non è richiesto il test virale
• Incapacità di iniziare la profilassi farmacologica antivirale
• Malattia polmonare clinicamente significativa risultante in ipossia di grado >= 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE, v4]) o qualsiasi necessità di ossigeno supplementare o pulsossimetria inferiore al 90% di saturazione dell'aria ambiente
• Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento attuale (meno di 4 settimane dall'ultima radiazione cranica o 4 settimane dall'ultimo steroide)

• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

  • Aritmie clinicamente significative (eccetto fibrillazione atriale cronica ben controllata)
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II, III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Angina pectoris =<6 mesi prima della somministrazione di TL32711
  • Infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi prima della somministrazione di TL32711
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 480 msec (compresi i pazienti in terapia); i pazienti con pacemaker ventricolare per i quali l'intervallo QT non è misurabile possono essere ammessi all'arruolamento previa consultazione con lo Sponsor e la documentazione di approvazione
• Malattia autoimmune in corso o con storia di una malattia autoimmune negli ultimi 5 anni; un paziente con una storia di malattia autoimmune che è attualmente in remissione non deve ricevere farmaci progettati per controllare la malattia e non deve aver sperimentato una riacutizzazione della malattia che richieda un trattamento con agenti immunomodulatori negli ultimi 5 anni; malattia autoimmune include ma non è limitata a lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, artrite reumatoide, psoriasi, artrite psoriasica, colite ulcerosa ed enterite regionale (morbo di Crohn)
• Corticosteroidi topici sistemici o cronici o terapia immunosoppressiva entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o necessità anticipata di corticosteroidi sistemici o terapia immunosoppressiva durante la partecipazione allo studio
• Pazienti con ferita in via di guarigione o aperta
• Lesioni cutanee di Grado >= 2 di severità (NCI CTCAE v4), ad eccezione dell'alopecia
• Mancato recupero o precedenti eventi avversi di Grado = < 1 gravità (NCI CTCAE v4) (eccetto alopecia) a causa di farmaci somministrati prima della prima dose di TL32711
• Pazienti con precedente storia di paralisi di Bell
• Qualsiasi altra condizione o riscontro che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa esporre il paziente a un rischio eccessivo di complicanze del trattamento o potrebbe non essere in grado di fornire informazioni valutabili sull'esito
• Donne incinte o che allattano
• Allergia nota a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di TL32711 inclusi acido citrico monoidrato, citrato di sodio diidrato e cloruro di sodio