Modulazione CMV del sistema immunitario nella vasculite associata ad ANCA (CANVAS)
La riattivazione del CMV causa compromissione funzionale delle cellule T CD4+ specifiche del CMV? Il potenziale del valaciclovir di prevenire la modulazione avversa mediata da CMV del sistema immunitario nei pazienti con vasculite associata ad ANCA
Lo scopo di questo studio è determinare se la riattivazione del citomegalovirus (CMV) nei pazienti con vasculite associata ad ANCA (AAV) può essere ridotta in modo efficace e sicuro utilizzando un agente antivirale (valaciclovir) e se questo a sua volta migliora la funzione del sistema immunitario quindi anche migliorare la capacità del corpo di combattere altre infezioni.
L'ipotesi principale è che episodi ripetuti di riattivazione del CMV nei pazienti con AAV guidino l'espansione e la compromissione funzionale delle cellule T specifiche del CMV, con una maggiore suscettibilità alle infezioni. L'inibizione della replicazione del CMV con valaciclovir bloccherà l'ulteriore stimolazione delle cellule T specifiche del CMV e aumenterà la capacità funzionale del sistema immunitario.
Panoramica dello studio
Stato
Stato
Condizioni
Condizioni
Intervento / Trattamento
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'infezione è la causa più comune di morte nei pazienti con vasculite associata ad ANCA (AAV). I ricercatori hanno dimostrato che l'espansione delle cellule T CD4+CD28- presenti nei pazienti con AAV è guidata dal CMV e questa espansione è associata ad un aumentato rischio di infezione. Si suggerisce che queste cellule siano guidate dalla riattivazione del CMV ed esprimano marcatori di esaurimento delle cellule T con ridotta produzione di citochine ed espressione del recettore inibitorio. Tuttavia il fenotipo delle cellule T CMV-specifiche in quelli con espansioni estreme delle cellule T CD4+CD28- non è stato esplorato.
I ricercatori mirano a indagare il fenotipo delle cellule T specifiche del CMV confrontando quei pazienti con espansioni estreme delle cellule T CD4+CD28- con quelli con espansioni minori e correlando questo alla riattivazione del CMV. Gli investigatori monitoreranno mensilmente la riattivazione del CMV nelle urine e nel sangue mediante qPCR. Questo sarà correlato con l'espansione delle cellule T CD4+CD28- e il fenotipo di queste cellule, esaminando in particolare la produzione di citochine e l'espressione del recettore inibitorio. Gli investigatori identificheranno le cellule T specifiche per CMV mediante tetrameri MHC di classe II o stimolando con lisato di CMV. Gli investigatori procederanno a intraprendere uno studio controllato randomizzato con valaciclovir o nessun trattamento per verificare se la riduzione della riattivazione del CMV migliora il fenotipo delle cellule T CD4+CD28- in questi pazienti.
Tipo di studio
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Iscrizione
Fase
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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-
-
Birmingham, Regno Unito, B15 2TH
- Wellcome Trust Clinical Research Facility
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi documentata di granulomatosi di Wegener (ora chiamata granulomatosi con poliangioite), poliangioite microscopica o vasculite renale limitata secondo i criteri della Chapel Hill Consensus Conference.
- In remissione stabile (nessuna attività clinica documentata della malattia) per almeno 6 mesi prima dell'ingresso.
- In immunosoppressione di mantenimento con prednisolone, micofenolato mofetile o azatioprina da soli o in combinazione (massimo 2 agenti).
- Evidenza documentata di infezione da CMV (immunoglobulina G specifica per CMV rilevata nel sangue periferico).
- Documentazione che le pazienti di sesso femminile in età fertile non sono in stato di gravidanza e utilizzano una forma appropriata di contraccezione.
- Consenso informato scritto per la partecipazione allo studio
Criteri di esclusione:
- Malattia renale cronica di stadio 5 (eGFR<15 ml/minuto/1,73 m2).
- Altre infezioni croniche significative (HIV, HBV, HCV, TB).
- Terapia di deplezione dei linfociti B o T entro 12 mesi.
- Trattamento con terapie anti-CMV nell'ultimo mese
- Condizioni mediche sottostanti, che secondo l'opinione dello sperimentatore pongono il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato per la partecipazione allo studio.
- Incapacità di partecipare pienamente o adeguatamente allo studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Numero di armi
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / ArmGruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / TrattamentoIntervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore attivo: Valaciclovir
Trattamento attivo con valaciclovir
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2g q.d.s.
per via orale per 6 mesi (dose aggiustata in base alla funzionalità renale)
Altri nomi:
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Nessun intervento: Nessun trattamento aggiuntivo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Proporzione di pazienti con riattivazione di CMV e tempo alla riattivazione di CMV
Lasso di tempo: Oltre il periodo di 12 mesi
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Come valutato mediante carica virale misurabile su CMV PCR quantitativa nel sangue e nelle urine.
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Oltre il periodo di 12 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi sufficienti per interrompere il trattamento
Lasso di tempo: Periodo superiore a 6 mesi (periodo di trattamento)
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Sicurezza definita da eventi avversi sufficienti per interrompere il trattamento con farmaci sperimentali o eventi avversi gravi e sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR).
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Periodo superiore a 6 mesi (periodo di trattamento)
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Variazione della proporzione della popolazione di cellule T CD4+ CMV specifiche dal basale a 6 mesi
Lasso di tempo: Basale a 6 mesi
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Variazione della proporzione di cellule T CD3+CD4+CD28-
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Basale a 6 mesi
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Variazione dei marcatori di infiammazione dal basale a 6 mesi
Lasso di tempo: Basale a 6 mesi
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Modifica dei marcatori di infiammazione comprese le concentrazioni sieriche di citochine pro e antinfiammatorie (TNF-a, IFN-g, IL-2, IL-6, IL-10, IL-17) e un marcatore di infiammazione sistemica (CRP altamente sensibile ).
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Basale a 6 mesi
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Persistenza dell'effetto di valaciclovir sulla proporzione di cellule T CD4+ CMV-specifiche a 6 mesi dopo il trattamento (cioè cambiamento da 6 mesi a 12 mesi)
Lasso di tempo: 6 mesi a 12 mesi
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Variazione della proporzione di cellule T CD3+CD4+CD28-
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6 mesi a 12 mesi
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Altre misure di risultato
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Modifica del fenotipo immunitario del compartimento delle cellule T CD4+ e CD8+ dal basale a 6 mesi
Lasso di tempo: Basale a 6 mesi
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Variazione della proporzione di linfociti T CD4+ e CD8+ naive e di memoria
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Basale a 6 mesi
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Modifica del fenotipo immunitario delle cellule T CD4+ CMV-specifiche
Lasso di tempo: Basale a 6 mesi
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Cambiamento nella produzione di citochine Cambiamento nell'espressione del recettore inibitorio
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Basale a 6 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Sponsor
Collaboratori
Collaboratori
Investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Lorraine Harper, MRCP PhD, University of Birmingham
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Morgan MD, Pachnio A, Begum J, Roberts D, Rasmussen N, Neil DA, Bajema I, Savage CO, Moss PA, Harper L. CD4+CD28- T cell expansion in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) is driven by latent cytomegalovirus infection and is associated with an increased risk of infection and mortality. Arthritis Rheum. 2011 Jul;63(7):2127-37. doi: 10.1002/art.30366.
- Chanouzas D, Sagmeister M, Faustini S, Nightingale P, Richter A, Ferro CJ, Morgan MD, Moss P, Harper L. Subclinical Reactivation of Cytomegalovirus Drives CD4+CD28null T-Cell Expansion and Impaired Immune Response to Pneumococcal Vaccination in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. J Infect Dis. 2019 Jan 7;219(2):234-244. doi: 10.1093/infdis/jiy493.
- Chanouzas D, Dyall L, Nightingale P, Ferro C, Moss P, Morgan MD, Harper L. Valaciclovir to prevent Cytomegalovirus mediated adverse modulation of the immune system in ANCA-associated vasculitis (CANVAS): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016 Jul 22;17(1):338. doi: 10.1186/s13063-016-1482-2.
- Chanouzas D, Dyall L, Dale J, Moss P, Morgan M, Harper L. CD4+CD28- T-cell expansions in ANCA-associated vasculitis and association with arterial stiffness: baseline data from a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Feb 26;385 Suppl 1:S30. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60345-2.
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Completamento primario
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Ultimo verificato
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattia cardiovascolare
- Malattie vascolari
- Malattie virali
- Infezioni
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie autoimmuni
- Infezioni da virus del DNA
- Infezioni da Herpesviridae
- Vasculite sistemica
- Infezioni da citomegalovirus
- Vasculite
- Vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Valaciclovir
Altri numeri di identificazione dello studio
Altri numeri di identificazione dello studio
- CMV-001
- 097962/Z/11/Z (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: Wellcome Trust)
- 2012-001970-28 (Numero EudraCT)
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