Uno studio pilota su un inibitore del percorso Hedgehog (LDE-225) nel carcinoma del pancreas resecabile chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Pazienti con probabile biopsia, carcinoma pancreatico resecabile. I pazienti dovranno sottoporsi a intervento chirurgico almeno 14 giorni dopo la firma del consenso.
• I pazienti devono dare il consenso informato.
• I pazienti devono avere più di 18 anni e avere un performance status ECOG ≤2 e un'aspettativa di vita > 3 mesi.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • ANC ≥1.500 /µL
  • Piastrine ≥100.000 /µL
  • Emoglobina > 10 g/dl
  • creatinina <1,5 X ULN
  • Creatina fosfochinasi plasmatica (CK) < 1,5 x ULN
  • PT/PTT WNL
  • I pazienti possono avere una bilirubina anormale, che secondo il chirurgo è correlata all'ostruzione del dotto biliare, può essere inclusa se la bilirubina < 3 X ULN.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN).

Criteri di esclusione

• Scarso rischio chirurgico dovuto a comorbilità o scarso performance status
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con un antagonista levigato, (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia entro un periodo di tempo < rispetto alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento (ad es. <6 settimane per nitrosouree, mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia biologica (ad es. anticorpi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che sono stati trattati con un agente mirato ≤ 5 t1/2 o ≤ 4 settimane (qualunque sia più breve) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali ≤ 5 t1/2 o ≤ 4 settimane (qualunque sia più breve) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Scarsa assunzione orale e/o incapacità di assumere capsule
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale come morbo di Chron o colite ulcerosa, sindrome dell'intestino corto, malattia celiaca che può alterare significativamente l'assorbimento di LDE225
• Necessità urgente/emergente di intervento chirurgico (< 7 giorni)
• Malattia epatica cirrotica documentata, abuso di alcol in corso o epatite attiva o acuta nota

• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Angina pectoris entro 3 mesi
  • Infarto miocardico acuto entro 3 mesi
  • QTcF > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine all'ECG di screening
  • Una storia medica passata di anomalie ECG clinicamente significative o una storia familiare di sindrome dell'intervallo QT prolungato
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo)
• Pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico venoso (ad es. embolia polmonare o trombosi venosa profonda) che richiedono terapia anticoagulante
• Presenza di infezione attiva o uso sistemico di antibiotici entro 72 ore dall'arruolamento.
• Condizione o malattia co-morbosa significativa che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio. Gli esempi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sepsi, malattie cardiache o polmonari significative recenti o altre condizioni.
• Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ipersensibilità nota a LDE-225 o ad uno qualsiasi degli eccipienti in LDE-225
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti del CYP3A4/5 o farmaci metabolizzati da CYP2B6 o CYP2C9 che hanno un indice terapeutico ristretto e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con LDE225. I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere interrotti almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A/5 per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con LDE225.

• Pazienti con disturbi neuromuscolari (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale) o sono in trattamento concomitante con farmaci riconosciuti come causa di rabdomiolisi, come gli inibitori dell'HMG-CoA (statine), clofibrato e gemfibrozil, e che non possono essere interrotti per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con LDE225. Se è essenziale che il paziente continui a prendere una statina per controllare l'iperlipidemia, solo la pravastatina può essere usata con estrema cautela.

  b) Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo l'inizio del trattamento in studio. NB: durante il trattamento con LDE225 devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK.

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.

Fase due Adeguata biopsia con ago sottile