Selumetinib e Akt Inhibitor MK-2206 nel trattamento di pazienti con carcinoma refrattario o avanzato della cistifellea o del dotto biliare che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma delle vie biliari confermato istologicamente non resecabile chirurgicamente (definito come cancro della colecisti, colangiocarcinoma extraepatico e intraepatico; questa definizione esclude i tumori ampollari e tutti i tumori a istologia mista); la conferma citologica non è consentita in questo studio, poiché il tessuto è necessario per la scienza correlativa; tessuto fresco (obbligatorio) E tessuto incluso in paraffina (tomografia a emissione di positroni [PET]) da blocchi tumorali (se disponibili) saranno richiesti ai pazienti prima di iscriversi a questo studio
• I pazienti dovranno sottoporsi a una biopsia prima dell'arruolamento nello studio e verrà data la possibilità di sottoporsi a un'altra biopsia circa 4 settimane dall'inizio del trattamento
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC) (fetta di scansione TC spessore non superiore a 5 mm); i linfonodi maligni saranno considerati misurabili se >= 15 mm in asse corto

• Tutto quanto segue:

  • I pazienti devono aver ricevuto solo una precedente linea di terapia sistemica per malattia ricorrente o avanzata
  • Una precedente terapia adiuvante (chemioterapia +/- radiazioni) completata entro 6 mesi dalla diagnosi di recidiva/metastasi equivale a una linea di precedente terapia per la malattia metastatica
  • Per i pazienti che hanno completato la terapia adiuvante > 6 mesi prima della diagnosi di recidiva/metastasi, è richiesta la progressione su 1 precedente linea di terapia sistemica per la malattia metastatica
  • Non sono consentiti precedenti inibitori di Akt o inibitori della protein chinasi chinasi (MEK) attivati ​​da mitogeni

  • Per i pazienti sottoposti a precedente crioterapia, ablazione con radiofrequenza, iniezione di etanolo, chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) o terapia fotodinamica, devono essere soddisfatti i seguenti criteri

    • Devono essere trascorse 6 settimane da quella terapia
    • Le lesioni indicatrici sono al di fuori dell'area del trattamento precedente o, se l'unica lesione indicatrice si trova all'interno dell'area del trattamento precedente, deve esserci una chiara evidenza di progressione della malattia associata a quella lesione
    • I bordi della lesione indicatrice sono chiaramente distinti alla scansione TC
  • La precedente radioterapia con o senza l'uso di una fluoropirimidina come radiosensibilizzante nel contesto adiuvante sarà consentita nello studio se sono trascorse> 12 settimane dalla terapia
  • Sarà consentita una precedente radioterapia palliativa purché siano trascorse > 2 settimane dalla terapia
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti>= 3.000/µL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/µL
• Piastrine >= 100.000/µL
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale della norma O = < 5 X limite superiore istituzionale della norma per intraepatico colangiocarcinoma se ritenuto correlato alla malattia
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Gli effetti di MK-2206 e AZD6244 idrogeno solfato sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo e poiché AZD6244 idrogeno solfato e MK-2206 sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono usare due forme di contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di deglutire compresse e capsule orali

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia biologica o immunoterapia, entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi dagli eventi avversi a un grado 1 o inferiore a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-2206 o AZD6244 idrogeno solfato o altri agenti utilizzati nello studio
• Gli studi preclinici hanno dimostrato il potenziale di MK-2206 per l'induzione dell'iperglicemia in tutte le specie precliniche testate; i pazienti con diabete o a rischio di iperglicemia non dovrebbero essere esclusi dagli studi con MK-2206, ma l'iperglicemia dovrebbe essere ben controllata con agenti orali prima che il paziente entri nello studio
• Gli studi preclinici hanno indicato cambiamenti transitori nell'intervallo QT corretto (QTc) durante il trattamento con MK-2206; il prolungamento dell'intervallo QTc è potenzialmente un problema di sicurezza durante la terapia con MK-2206; cardiovascolare: QT corretto al basale con la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine) escluderà i pazienti dall'ingresso nello studio; un elenco di farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc dovrebbe essere evitato dai pazienti che entrano in sperimentazione
• Saranno esclusi dallo studio i pazienti con blocco di branca clinicamente significativo o preesistente bradicardia clinicamente significativa
• Storia di qualsiasi altro tumore maligno diverso dal cancro biliare negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato e del carcinoma a cellule squamose della pelle o della cervice
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; finora non sono stati eseguiti studi di tossicità sullo sviluppo e sulla riproduzione dell'idrogeno solfato MK-2206 e AZD6244; le donne in età fertile e gli uomini che partecipano a studi clinici su AZD6244 idrogeno solfato e MK-2206 devono utilizzare un metodo contraccettivo appropriato, inclusi l'astinenza e i metodi a doppia barriera, durante tutta la terapia con AZD6244 idrogeno solfato e MK-2206; negli studi preclinici di mutagenicità, ADZ6244 idrogeno solfato e MK-2206 non erano né genotossici né mutageni; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD6244 idrogenosolfato e MK-2206, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD6244 idrogenosolfato e MK-2206
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con AZD6244 idrogeno solfato e MK-2206; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• I pazienti che richiedono forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o coloro che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP 450 3A4 non sono idonei