INC280 ed Erlotinib cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Diagnosi istologicamente o citologicamente documentata di NSCLC
• Deve avere evidenza di espressione MET mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH), punteggio immunoistochimico MET (IHC) di 2-3+, reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa (RT-PCR) o una mutazione
• Il tessuto tumorale per gli studi correlati è obbligatorio

• I pazienti nella coorte di espansione A riceveranno una biopsia (che è lo standard di cura) al momento della progressione che mostra evidenza di positività al MET e soddisfa i criteri per la resistenza acquisita secondo i criteri di Jackman

  • Precedentemente ricevuto un trattamento con un singolo agente erlotinib
  • Un tumore che ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità ai farmaci (ad es. G719X, delezione esone 19, L858R, L861Q)
  • Progressione sistemica della malattia (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] o Organizzazione mondiale della sanità [OMS]) durante il trattamento continuo con gefitinib o erlotinib
• I pazienti devono avere una malattia misurabile; la malattia in siti precedentemente irradiati è considerata misurabile se vi è una chiara progressione della malattia dopo la radioterapia
• 1-2 precedenti chemioterapie fallite per malattia avanzata; precedente erlotinib è consentito nella fase di determinazione della dose e nella coorte di espansione A (i pazienti nella coorte di espansione B devono essere naïve a erlotinib e avere un tumore di tipo selvaggio v-Ki-ras2 Kirsten sarcoma viral oncogene homolog [KRAS])
• I pazienti devono essere disposti a sospendere la terapia per un minimo di due settimane (nella coorte di espansione A i pazienti trattati con erlotinib non devono interrompere il trattamento)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Emoglobina > 9 g/dL (unità International System [SI]: 90 g/L) senza supporto trasfusionale o fattori di crescita entro 10 giorni dall'inizio di INC280
• Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L senza supporto del fattore di crescita
• Bilirubina totale = < 2 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e/o alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi sierica di glutammato piruvato (SGPT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Creatinina sierica = < 2 x ULN
• Amilasi sierica =< ULN
• Lipasi sierica =< ULN
• Livello di trigliceridi sierici a digiuno =< 500 mg/dL

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, escluso il posizionamento dell'accesso vascolare

• Pazienti con condizioni mediche concomitanti non controllate che possono interferire con la loro partecipazione allo studio o potenzialmente influenzare l'interpretazione dei dati dello studio

  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio = < 6 mesi prima del primo trattamento in studio, aritmia cardiaca grave non controllata
  • Funzione polmonare gravemente compromessa
  • Infezione attiva (acuta o cronica) o incontrollata
  • Malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con la terapia in studio
  • malattia del fegato (es. cirrosi, epatite cronica attiva, epatite cronica persistente)

• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di steroidi per controllare la malattia del SNC

  • Nota: sono ammessi pazienti con metastasi controllate del SNC; la radioterapia o la chirurgia per le metastasi del SNC devono essere state completate > 2 settimane prima dell'ingresso nello studio; i pazienti devono essere neurologicamente stabili, non avere nuovi deficit neurologici all'esame clinico e nessun nuovo risultato all'imaging del SNC; l'uso di steroidi per la gestione delle metastasi del sistema nervoso centrale deve essere a una dose stabile per due settimane prima dell'ingresso nello studio
• Ricezione di farmaci noti per essere forti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o farmaci inibitori noti per interagire con erlotinib inclusi, ma non limitati a: anticonvulsivanti induttori enzimatici, rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni e ketoconazolo
• Trattamento con inibitori della pompa protonica entro 3 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Attualmente riceve farmaci proibiti tra cui vitamine e integratori a base di erbe
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc.
• Donne in gravidanza o in allattamento (che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) (> 5 mIU/mL)

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale o
  • Sterilizzazione maschile o femminile o

  • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    • (a) Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati
    • (b) Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • (c) Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio e non devono procreare in questo periodo; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Precedente trattamento con un inibitore MET o un agente mirato al fattore di crescita degli epatociti (HGF).
• Nessuna storia di un altro cancro attivo
• Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).