Analisi dei meccanismi di azione della proteina da shock termico (Hsp27) responsabile dell'evoluzione indipendente dagli androgeni nel cancro alla prostata

Il cancro alla prostata (PC) rappresenta uno dei tumori più comuni nei paesi industrializzati. I pazienti con malattia localizzata possono essere trattati con chirurgia o radioterapia, mentre l'ablazione con androgeni è utilizzata come terapia di prima linea nei pazienti con malattia metastatica. Sebbene la maggior parte dei pazienti inizialmente risponda bene a questa terapia ormonale, alla fine non risponde più e si ripresenta entro 2 anni come cancro alla prostata androgeno-indipendente (AIPC). Recentemente, i regimi a base di docetaxel hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza negli uomini con AIPC in due diversi, ampi studi di fase III. Tuttavia, la sopravvivenza globale mediana è stata prolungata solo per 2 o 3 mesi. La progressione indipendente dagli androgeni (AI) coinvolge combinazioni variabili di selezione clonale, up-regolazione adattativa dei geni anti-apoptotici, attivazione del recettore degli androgeni (AR) indipendente dal ligando, percorsi alternativi del fattore di crescita e fuga del sistema immunitario. Devono essere sviluppate ulteriori strategie terapeutiche mirate ai meccanismi molecolari che mediano la resistenza, combinate con l'immunoterapia. Una strategia per migliorare le terapie nella PC avanzata consiste nel prendere di mira i geni che vengono attivati ​​dalla sospensione degli androgeni, per ritardare o prevenire l'emergere del fenotipo AI resistente. Recentemente, uno scienziato ha identificato Heat Shock Protein (Hsp27) come un gene altamente sovraespresso nell'AIPC. Hsp27 knockdown utilizzando oligonucleotidi antisenso (ASO) e piccolo RNA interferente (siRNA) ha aumentato i tassi di apoptosi e migliorato la terapia ormonale e chemioterapica nel PC. Ha sviluppato e brevettato un ASO di seconda generazione mirato a Hsp27 che è stato concesso in licenza (farmaco sperimentale chiamato OGX-427) e gli studi clinici di fase I/II sono attualmente in corso su PC. Nonostante l'efficienza di OGX-427, il ruolo funzionale dell'Hsp27 indotto dallo stress nella castrazione o nell'apoptosi indotta dalla chemioterapia rimane indefinito. Lo scopo di questo studio è chiarire i percorsi che portano all'azione di Hsp27 nel carcinoma prostatico androgeno-indipendente al fine di 1/ aumentare la sicurezza farmacologica di OGX-427 e 2/trovare nuovi bersagli terapeutici specifici e strategia di trattamento per il carcinoma prostatico androgeno-indipendente .