Studio di determinazione della dose di PF-05212384 con paclitaxel e carboplatino in pazienti con tumore solido avanzato (IOSI-NDU-001)

Criterio di inclusione:

• Età >18 anni.
• Diagnosi istologica o citologica di carcinoma mammario avanzato/metastatico, NSCLC, ovarico ed endometriale, carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e carcinoma della testa e del collo (HNSCC) per i quali esiste un'indicazione all'uso di paclitaxel e carboplatino.
• Per i pazienti arruolati nella Parte 1, le lesioni possono essere misurabili o non misurabili; per i pazienti iscritti alla Parte 2, è richiesta almeno una lesione misurabile.
• Tutti i pazienti devono fornire un campione di tumore archiviato o fresco; le biopsie tumorali fresche accoppiate sono obbligatorie per i pazienti arruolati nella Parte 2 (al basale e al giorno 22 del Ciclo 1).
• Lo stato delle prestazioni ECOG deve essere 0 o 1.

• Adeguata funzione del midollo osseo, tra cui:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3 (o ≥1,5 x 109/L);
  2. Piastrine ≥100.000/mm3 (o ≥100 x 109/L);
  3. Emoglobina ≥9 g/dL.
• Funzionalità renale adeguata, inclusi: creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto.

• Adeguata funzionalità epatica, tra cui:

  1. Bilirubina sierica totale ≤1,0 mg/dL Aspartato e alanina aminotransferasi AST e ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN se vi è coinvolgimento epatico secondario al tumore.
  2. Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN; (≤5 x ULN in caso di metastasi ossee).
• Adeguato controllo della glicemia, inclusa nessuna precedente diagnosi di diabete mellito e HbA1c <7%.
• Adeguata funzionalità cardiaca, tra cui: ECG a 12 derivazioni con tracciato normale o alterazioni non clinicamente significative che non richiedono intervento medico.

• Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente alla gravità o al grado basale

  • 1 CTCAE ad eccezione degli eventi avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza a giudizio dello sperimentatore.
• Test di gravidanza su siero/urina (per donne in età fertile) negativo allo screening e al basale.
• Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo il completamento del trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo della sperimentazione e per almeno 90 giorni dopo il completamento del trattamento. La decisione di una contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
• Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Più di 2 precedenti linee di chemioterapia per malattia avanzata per la Parte 1, più di 1 precedente linea di chemioterapia per malattia avanzata per la Parte 2.
• Resistenza agli agenti del platino (progressione durante il trattamento o entro 3 mesi dall'interruzione del trattamento).
• Precedente trattamento con paclitaxel settimanale con progressione tumorale.
• Neuropatia preesistente ≥ G2.
• Pazienti con metastasi cerebrali attive note. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento del sistema nervoso centrale e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'inizio del farmaco in studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabile.
• Chemioterapia, radioterapia (diversa dalla radioterapia palliativa per lesioni che non saranno seguite per la valutazione del tumore in questo studio, vale a dire lesioni non bersaglio), agenti biologici o sperimentali entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio (6 settimane per mitomicina C o nitrosouree).
• Qualsiasi intervento chirurgico (escluse le procedure minori come la biopsia dei linfonodi, l'agobiopsia e/o il posizionamento di port-a-cath) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio o non completamente guarito da eventuali effetti collaterali delle procedure precedenti.
• Per i pazienti che si iscrivono alla Parte 2, precedente terapia con un agente noto o proposto per essere attivo mediante azione su PI3K e/o mTOR completata negli ultimi 6 mesi.
• Malattie cardiovascolari non controllate o significative:
• Un infarto del miocardio entro 12 mesi.
• Angina incontrollata entro 6 mesi.
• Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi.
• Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta.
• Qualsiasi storia di aritmie ventricolari (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta).
• Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se attualmente si dispone di un pacemaker).
• Frequenza cardiaca <50/minuto all'elettrocardiogramma prima dell'ingresso.
• Ipertensione incontrollata.
• Uso attuale o necessità anticipata di cibo o farmaci che sono noti potenti inibitori del CYP3A4. Poiché l'inibizione degli isoenzimi del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al PF-05212384 portando a un potenziale aumento delle tossicità, l'uso di inibitori forti noti (inibitori forti del CYP3A4: succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo/pompelmo (ad es. arance di Siviglia, pomeli), ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, verapamil, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodone, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir e delavirdina, troleandomicina, mibefradil, conivaptan) non sono consentiti da 10 giorni prima la prima dose del farmaco oggetto dello studio fino all'interruzione. La somministrazione concomitante di preparati a base di erbe e la necessità attuale o prevista di cibo o farmaci che sono substrati noti di UGT1A9 (ad esempio, propofol, paracetamolo e propranololo), di cui PF-05212384 è un forte inibitore, non è consentita a partire da 10 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino all'interruzione.
• Bisogno attuale o previsto di cibo o farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A4. Il metabolismo di PF-05212384 può essere indotto durante l'assunzione di forti induttori del CYP3A4 (ad es. fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erba di San Giovanni) con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche. Pertanto la co-somministrazione del farmaco in studio in combinazione con questi e altri potenti induttori del CYP3A4 non è consentita dai 10 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio fino all'interruzione del trattamento in studio.
• Allattamento al seno o gravidanza intercorrente; nessun uso di contraccettivi altamente efficaci o non acconsentire a continuare la contraccezione altamente efficace per 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Qualsiasi disturbo mentale che limiti la comprensione o la prestazione del consenso informato e/o comprometta il rispetto dei requisiti del protocollo.