LDE225 + Docetaxel/Prednisone per carcinoma prostatico resistente alla castrazione Adv/Met con progressione della malattia dopo docetaxel

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile di età pari o superiore a 18 anni
• Adenocarcinoma prostatico istologicamente documentato con malattia sistemica progressiva (malattia clinicamente metastatica come documentato nelle scansioni ossee, TC o MRI) nonostante i livelli castrati di testosterone dovuti a orchiectomia o antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH)
• Deve aver ricevuto un precedente trattamento con Docetaxel con evidenza di progressione della malattia E averne almeno uno (ad es. Abiraterone Acetate, Enzalutamide, Cabazitaxel, Radium-223) delle quattro terapie approvate dalla FDA
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Almeno un sito di malattia misurabile (come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi) o altri criteri specifici di valutazione della risposta, a seconda dei casi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Deve avere un livello castrato di testosterone (=/< 50ng/dl o 1.7nmol/L). Lo stato di castrazione deve essere mantenuto continuando con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) a meno che il paziente non sia stato sottoposto a orchiectomia chirurgica
• Interruzione di tutti gli anti-androgeni (tranne gli analoghi del GnRH - i pazienti continueranno con gli analoghi del GnRH per mantenere i livelli di castrazione durante lo studio), il trattamento antineoplastico o sperimentale =/> 4 settimane (6 settimane per bicalutamide)
• Deve aver documentato la progressione della malattia alla precedente linea di terapia secondo i criteri del Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2): i pazienti che sono progrediti basandosi esclusivamente sull'aumento dell'antigene prostatico specifico (PSA), dovrebbero aver avuto una sequenza di valori in aumento in 3 occasioni consecutive di intervalli di almeno 1 settimana e dovrebbe avere un livello minimo di 5,0 ng/mL per l'ingresso; i pazienti che hanno manifestato progressione della malattia secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) sono idonei indipendentemente dal PSA; i pazienti che manifestano con malattia solo ossea progressiva, secondo PCWG2 sono eleggibili.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Piastrine ≥ 80 x 10^9/L
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferato (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Creatina fosfochinasi plasmatica (CK) < 1,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 ml/min

Criteri di esclusione:

• Pazienti asintomatici o minimamente sintomatici con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione naïve al docetaxel
• - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio
• Pazienti con condizioni mediche concomitanti non controllate che possono interferire con la loro partecipazione allo studio o potenzialmente influenzare l'interpretazione dei dati dello studio
• Pazienti incapaci di assumere farmaci per via orale o con mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore o sindromi da malassorbimento note (ad es. colite ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con LDE225 sistemico o con altri inibitori della via Hh
• Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non controllate o sintomatiche
• Storia di ipersensibilità a LDE225 oa farmaci di classi chimiche simili
• Pazienti con disturbi neuromuscolari (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale) o sono in trattamento concomitante con farmaci noti per causare rabdomiolisi, come gli inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) (statine), clofibrato e gemfibrozil, e che non possono essere interrotti almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con LDE225. Se è essenziale che il paziente continui a prendere una statina per controllare l'iperlipidemia, solo la pravastatina può essere usata con estrema cautela
• Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo l'inizio del trattamento in studio: le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK devono essere evitate durante il trattamento con LDE225
• Pazienti che hanno preso parte a uno studio farmacologico sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dall'inizio del trattamento con LDE225
• Pazienti che stanno ricevendo altre terapie antineoplastiche oltre a Docetaxel (ad es. chemioterapia, terapia mirata o radioterapia) in concomitanza o entro 2 settimane dall'inizio del trattamento con LDE225
• Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) o farmaci metabolizzati dal citocromo P450 2B6 (CYP2B6) o dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9) che hanno un indice terapeutico ristretto, e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con LDE225. I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere interrotti almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A/5 per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con LDE225
• I pazienti che richiedono l'uso di warfarin (substrato del CYP2C9) non possono essere arruolati poiché LDE225 è un inibitore competitivo del CYP2C9 sulla base di dati in vitro
• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti: Angina pectoris entro 3 mesi Infarto miocardico acuto entro 3 mesi QTcF > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine all'ECG di screening Una storia medica pregressa di clinicamente significativa Anomalie dell'ECG o anamnesi familiare di sindrome dell'intervallo QT prolungato Altre cardiopatie clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo)
• Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico