Studio sulla riparazione del meningomielocele fetoscopico (fMMC)

La spina bifida può essere un'anomalia congenita neurologica devastante. Deriva dalla chiusura incompleta del tubo neurale tra 22 e 28 giorni embriologici. La sua incidenza è di circa 1-2 ogni 1.000 nati. È considerata l'anomalia congenita più comune del sistema nervoso centrale compatibile con la vita.

1. La forma più frequente è il mielomeningocele (MMC), caratterizzata dall'estrusione del midollo spinale in una sacca riempita di liquido cerebrospinale (CSF), ed è associata a paralisi degli arti inferiori e disfunzione intestinale e vescicale.
2. La maggior parte delle MMC può essere diagnosticata tra la 14a e la 20a settimana di gestazione. La MMC è associata alla malformazione di Chiari II, che include una costellazione di anomalie come ernia del rombencefalo, anomalie del tronco encefalico, seni venosi bassi e una piccola fossa posteriore. La malformazione di Chiari II può avere effetti deleteri sulle funzioni motorie, sui nervi cranici e cognitive. Dopo la nascita la maggior parte dei pazienti con MMC sviluppa idrocefalo e richiede uno shunt ventricoloperitoneale. Gli shunt richiedono un monitoraggio per tutta la vita e hanno un alto tasso di fallimento a causa di infezioni, ostruzioni e fratture.

Studi sperimentali che utilizzano modelli animali hanno dimostrato che la copertura prenatale di una lesione simile alla spina bifida può preservare la funzione neurologica e ridurre o invertire l'ernia del rombencefalo. Questi studi suggeriscono un'ipotesi "a due colpi" in cui il deficit neurologico finale deriva da una combinazione del fallimento della normale chiusura del tubo neurale (primo colpo) con lesione secondaria del midollo spinale risultante dall'esposizione prolungata di elementi neurali sensibili al liquido amniotico (meccanismo del secondo colpo).

Sulla base di questa ipotesi, è stata proposta la riparazione chirurgica fetale aperta della MMC e la recente pubblicazione dello studio controllato randomizzato sponsorizzato dal NICHD ha dimostrato un chiaro beneficio neonatale della riparazione chirurgica fetale aperta in utero della MMC. Lo studio ha mostrato una riduzione dell'incidenza dell'idrocefalo e della gravità radiografica dell'ernia del rombencefalo (rischio relativo: 0,67; intervallo di confidenza al 95%: 0,56-0,81).

La chirurgia fetale aperta in utero non è priva di rischi e lo studio NICHD (MOMS Trial) ha mostrato un aumento della morbilità/rischio materno-fetale rispetto al gruppo trattato dopo la nascita, incluso un rischio più elevato di separazione corioamniotica (26% vs. 0%, rispettivamente), edema polmonare materno (6% vs. 0%), oligoidramnios (21% vs. 0%), distacco della placenta (6% vs. 0%), rottura spontanea della membrana (46%; RR: 6,15; IC 95% : 2.75-13.78), travaglio spontaneo (38%; RR: 2,80, IC 95%: 1,51-5,18), trasfusione di sangue materno (9%; RR: 7,18; IC 95%: 0,90-57,01), e parto pretermine prima delle 34 settimane (46%; RR: 9,2; IC 95%: 3,81-22,19). La ragione dell'aumentata incidenza di queste complicanze è correlata alla natura della procedura fetale aperta, che prevede un approccio invasivo multiforme che include laparotomia materna, ampia isterotomia con pinzatura del bordo uterino e riparazione fetale aperta del difetto della spina bifida che può comportare la manipolazione e l'esposizione del feto per un periodo di tempo significativo.

La chirurgia endoscopica fetale è progredita rapidamente negli ultimi decenni e gli investigatori sono ora in grado di eseguire una serie di procedure complesse all'interno dell'utero con strumenti appositamente progettati. Queste procedure includono la terapia laser per la sindrome da trasfusione gemellare, la cistoscopia fetale e la folgorazione delle valvole uretrali posteriori, il rilascio di bande amniotiche e il posizionamento di vari shunt e palloncini all'interno delle strutture e delle cavità fetali (peritoneale, pleurica, cardiaca e trachea).

La fetoscopia offre un'opzione terapeutica meno invasiva che potrebbe ridurre una serie di morbilità (sia materne che fetali) correlate alle procedure fetali aperte.

Sono stati riportati alcuni studi sugli animali e alcune esperienze cliniche sull'uomo con la riparazione fetoscopica di MMC che mostrano la fattibilità di coprire il difetto con un cerotto e sigillante, o anche di eseguire una riparazione completa. Queste riparazioni sono state eseguite utilizzando almeno due (e talvolta più) porte di ingresso attraverso la parete uterina. Kohl et al. in Germania, hanno dimostrato la fattibilità di eseguire una riparazione fetoscopica percutanea completa di MMC utilizzando anidride carbonica per distendere l'utero e fornire al chirurgo un'area di lavoro asciutta per eseguire la riparazione.

Questi ricercatori hanno descritto una tecnica di copertura a due strati utilizzando un cerotto assorbibile (Durasis, Cook, Germania) e punti di sutura. Tuttavia, mentre hanno dimostrato che la procedura è fattibile, la loro tecnica percutanea con chiusura chirurgica completa a due strati del difetto mediante suture è stata associata a tempi operatori prolungati e significative morbilità materne e ostetriche.

La fetoscopia in un utero riempito di gas CO2 è stata recentemente segnalata da gruppi a Bonn, Germania (Kohl et al) e San Paolo, Brasile (Pedreira et al). La tecnica fetoscopica utilizzata dai ricercatori è stata sviluppata e testata in un modello fetale di pecora di MMC dal gruppo di ricercatori e altri (Peiro et al).

Questa tecnica di fetoscopia si è evoluta nel tempo fino a diventare una tecnica a 2 porte sviluppata dal nostro team a Houston, Texas e la sua fattibilità e applicabilità all'utero e al feto umani sono state dimostrate e pubblicate (Belfort et al, 2017) e dimostrano un migliore grado di flessibilità in termini di accesso al feto indipendentemente dalla localizzazione placentare. La tecnica è progettata per ridurre i rischi materni della chirurgia fetale a utero aperto mantenendo un livello simile di beneficio per il feto come osservato nello studio MOMS.

La tecnica degli investigatori impiega una metodologia di addome aperto/utero esteriorizzato (ma chiuso) che consente la chiusura multistrato minimamente invasiva del tubo neurale fetale utilizzando la stessa riparazione della pelle chiusa attualmente impiegata presso il Baylor College of Medicine/Texas Children's Fetal Center utilizzando l'apertura approccio all'utero. La tecnica impiega un nuovo approccio alla distensione uterina a bassa pressione utilizzando lo stesso gas di anidride carbonica 8-12 mmHg utilizzato da altri che hanno tentato la riparazione fetoscopica, ma impiegando una portata e una pressione del gas molto inferiori. Inoltre, la nostra tecnica (rispetto al metodo percutaneo) consente un migliore accesso al feto in placentazione anteriore, la capacità di manipolare e mantenere il feto nella posizione richiesta e un posizionamento ottimale della porta risultante dall'utero materno esteriorizzato.

Inoltre, a causa dell'utero esteriorizzato e del posizionamento ottimale che ciò consente, sono necessarie solo due porte di accesso e queste possono essere suturate nell'utero consentendo una tenuta chiusa e riducendo al minimo le perdite di gas. L'uso di CO2 umidificata e riscaldata, di cui siamo stati pionieri nella chirurgia fetale, riduce la rottura della membrana e può prolungare la gestazione senza rottura delle membrane. Infine, i recenti progressi negli strumenti chirurgici in miniatura (set chirurgici Storz 1,5 - 3 mm) consentono una flessibilità senza precedenti che consente di eseguire una riparazione chirurgica completa tramite un approccio fetoscopico.

In preparazione per la sperimentazione umana siamo stati in grado di eseguire, in un modello ovino, la chiusura del tubo neurale fetoscopico a doppia porta di accesso utilizzando una cannula 12 F, una seconda cannula 9F, un cerotto di copertura e un sigillante medico con risultati simili a quelli osservati con riparazione chirurgica fetale aperta nello stesso modello di pecora.26

Ora abbiamo completato quasi 50 casi utilizzando la nostra tecnica di esteriorizzazione a 2 porte con risultati che riflettono la nostra ipotesi iniziale (Belfort et al, 2017). Come con qualsiasi tecnica, ci sono stati progressi nella strumentazione e nella tecnica e lo studio è in corso per indagare sulla tecnica di chiusura multistrato.

In questo protocollo, la riparazione del difetto del tubo neurale aperto seguirà gli stessi principi che usiamo nelle riparazioni aperte attualmente in corso presso questa istituzione. Ciò comporta il rilascio del placode, la dissezione della pelle circostante e il tentativo di chiusura primaria del difetto utilizzando un cerotto Durepair, un lembo muscolare o duro-fasciale e la pelle disponibile. Nei casi in cui siamo in grado di completare la procedura con la chiusura completa della pelle del difetto, l'unica differenza tra la procedura dell'utero aperto e la procedura fetoscopica sarà che l'intervento chirurgico sarà eseguito fetoscopicamente piuttosto che attraverso un'incisione uterina aperta. Se non siamo in grado di chiudere la pelle principalmente nonostante i migliori sforzi fetoscopici, l'opzione di eseguire/completare la riparazione come procedura aperta esiste e sarà offerta al paziente. Il paziente viene monitorato in ospedale fino al momento della dimissione.

Circa 6 settimane dopo l'intervento verrà eseguita una risonanza magnetica fetale post-procedura. Se vi è evidenza di una buona chiusura del difetto del tubo neurale e regressione della malformazione di Chiari II, si può tentare un parto vaginale sulla base di criteri ostetrici. I pazienti saranno seguiti di persona ogni 3-4 mesi dalla nascita a 12 mesi presso la Spina Bifida Clinic presso TCH. Le visite rimanenti saranno annuali fino a 5 anni. Se ciò non è possibile, i questionari verranno inviati ai genitori del bambino e le registrazioni verranno richieste al neurochirurgo curante secondo lo stesso programma.