Uso di anti-TNFα durante la chirurgia elettiva del piede e della caviglia in pazienti con artrite reumatoide

A. DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio multicentrico randomizzato prospettico. I pazienti saranno randomizzati in due gruppi. I pazienti del gruppo A continueranno il loro trattamento anti-TNF durante l'intero periodo perioperatorio. I farmaci anti-TNFα saranno sospesi prima dell'intervento chirurgico nei pazienti randomizzati nel gruppo B. Questo disegno ci consentirà di ridurre al minimo l'importante bias di selezione che stava influenzando gli studi osservazionali precedentemente condotti su questo argomento. A causa di problemi di sicurezza, i pazienti e i valutatori non saranno ciechi rispetto al trattamento.

B. LUOGO DELLA RICERCA Considerando l'importante numero di pazienti richiesti, abbiamo in programma di condurre uno studio multicentrico. Questo ci consentirà di reclutare un numero sufficiente di pazienti in un lasso di tempo ragionevole per garantire una potenza sufficiente ai nostri risultati. Il centro principale dove verranno raccolti i dati è il CHU de Québec. Altri centri in Canada saranno invitati a partecipare allo studio per un massimo di 10 centri.

C. INTERVENTO Farmaco I pazienti randomizzati al Gruppo A continueranno il loro trattamento anti-TNFα inalterato per tutto il periodo perioperatorio. La chirurgia verrà eseguita senza considerazione per quanto riguarda i tempi del trattamento. Sarà comunque documentato il tempo trascorso tra l'ultima somministrazione di anti-TNFα e l'intervento chirurgico.

I pazienti randomizzati al Gruppo B interromperanno la loro terapia anti-TNFα prima dell'intervento chirurgico. Non c'è consenso sulla tempistica ottimale della sospensione anti-TNFα prima dell'intervento chirurgico. Molte linee guida pubblicate suggeriscono che la farmacocinetica dei diversi farmaci anti-TNFα dovrebbe essere una considerazione importante nella gestione perioperatoria di questi farmaci. Diversi autori hanno suggerito che le terapie anti-TNFα dovrebbero essere sospese tra due e cinque emivite prima dell'intervento chirurgico. Una tempistica simile è stata utilizzata nelle pubblicazioni precedenti. Nell'attuale studio, l'anti-TNFα sarà sospeso tre emivite (± sette giorni) prima dell'intervento. Tutti gli altri farmaci utilizzati nel trattamento della malattia (metotrexato, idrossiclorochina, corticosteroidi, ecc.) saranno documentati e continuati nel periodo perioperatorio. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) saranno sospesi sette giorni prima dell'intervento e saranno riavviati dopo l'intervento. L'anti-TNFα verrà riavviato una volta completata la guarigione della ferita.

Chirurgia

Tutti gli interventi chirurgici saranno eseguiti da esperti chirurghi ortopedici. Le tecniche chirurgiche saranno determinate dal chirurgo curante e non saranno soggette a randomizzazione. A scopo di analisi, gli interventi chirurgici saranno suddivisi in interventi con e senza impianti permanenti. Sarà inoltre suddiviso tra interventi chirurgici all'avampiede, al mesopiede, al retropiede e alla caviglia. L'uso di antibiotici profilattici sarà standardizzato come segue:

• Cephalexin 2g IV prima dell'incisione o,
• Clindamicina 600 mg EV prima dell'incisione se il paziente è allergico alla cefalexina D. RANDOMIZZAZIONE La randomizzazione sarà completata non appena i criteri di inclusione ed esclusione saranno verificati e il paziente avrà dato il consenso informato. I pazienti saranno randomizzati al gruppo di trattamento A o B. La randomizzazione verrà eseguita in blocchi di 10 utilizzando il sito Web Randomizer.org. Ai centri partecipanti verranno inviati blocchi di 10 buste numerate, sigillate e opache.

E. PROGRAMMA DI FOLLOW-UP I pazienti saranno seguiti per un anno dopo l'intervento. Ci sarà una visita prima dell'intervento e cinque visite di follow-up a due settimane, sei settimane, tre mesi, sei mesi e 12 mesi dopo l'intervento.

F. CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Abbiamo calcolato la dimensione del campione necessaria per testare l'equivalenza tra i due gruppi con una potenza statistica dell'80% e un errore di tipo I (alfa) del 5%. Il tasso di infezione osservato dopo la chirurgia del piede e della caviglia nei pazienti affetti da AR varia notevolmente in letteratura [46]. Ai fini del calcolo della dimensione del campione, abbiamo utilizzato un tasso di infezione del 5% e considerato clinicamente significativo un rischio relativo di 2.

N1 = N2 = 2*((1.96+0.845)/0.05)^2*0.05*(1-0.05) = 299

Considerando un tasso di perdita al follow-up del 15%, abbiamo concluso che un campione di 660 pazienti, 330 in ciascun gruppo di trattamento, ci avrebbe fornito risultati rilevanti.

G. ANALISI STATISTICA Analisi descrittiva Verranno analizzati i dati demografici e le caratteristiche cliniche di base ottenute. Per ogni variabile continua, verranno presentati la media, la mediana, la deviazione standard nonché i valori massimi e minimi per ciascun gruppo. Per la variabile categoriale, verranno presentate le frequenze e le proporzioni. Tutte queste variabili verranno confrontate tra i due gruppi utilizzando il test T di Student per le variabili continue e il test del chi quadrato per le variabili categoriche.

Analisi principale L'analisi dei risultati principali verrà effettuata utilizzando il test Chi-quadrato. Verrà calcolato il rischio relativo di infezione lorda del sito chirurgico (SSI) tra i due gruppi. Il rischio relativo sarà inoltre aggiustato utilizzando un'analisi di regressione multivariata che prenderà in considerazione le variabili demografiche rilevanti. Il modello includerà, ma non sarà limitato, alle variabili statisticamente diverse tra i due gruppi. Saranno analizzati anche gli esiti secondari relativi alla riacutizzazione della malattia, alla scarsa guarigione della ferita e al tasso di reintervento utilizzando il test del chi quadrato. Verrà utilizzato un modello di regressione lineare con misure ripetute per confrontare i miglioramenti dei punteggi funzionali tra i due gruppi.

Verrà eseguita l'analisi dei sottogruppi. Includeranno l'analisi per tipo di intervento chirurgico, per uso di impianti permanenti, per livello di attività della malattia al basale e per tipo di anti-TNFα utilizzato.

Analisi intermedia Un'analisi intermedia verrà eseguita a metà del periodo di reclutamento per cercare una differenza significativa nell'esito primario tra i due gruppi. L'analisi avverrà quando 330 pazienti saranno stati seguiti per almeno sei settimane dopo l'intervento. Sulla base dei risultati ottenuti, la decisione di interrompere la sperimentazione potrebbe eventualmente essere presa dal comitato per la sicurezza.