Induzione FOLFOX con o senza Aflibercept seguita da chemioradioterapia nel carcinoma del retto localmente avanzato ad alto rischio (RIA)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e datato e disposto e in grado di soddisfare i requisiti del protocollo;
2. Soggetti di sesso maschile o femminile con carcinoma del retto di età ≥18 e <70 anni;

3. Cancro del retto operabile definito dalla risonanza magnetica ad alto rischio (con un margine inferiore non superiore a 12 cm sopra il bordo anale come valutato dalla risonanza magnetica). Presenza di almeno 1 dei seguenti alla risonanza magnetica a strati sottili ad alta risoluzione (3 mm):

   Tumori del terzo medio

   • signor T3

     1. Invasione vascolare extramurale (EMVI) positiva
     2. Estensione extramurale > 5 mm nel grasso perirettale
     3. Fascia mesorettale (MRF) minacciata o coinvolta*
   • signor T4***

   Terzi tumori distali (≤5 cm dal margine anale)

   • mr tumore T3 in corrispondenza o al di sotto degli elevatori

   • T4 come sopra N2**

     • tumore o linfonodo < 1 mm dalla fascia mesorettale **≥4 linfonodi nel mesoretto che mostrano segni morfologici alla risonanza magnetica che indicano malattia metastatica. ≥4 nodi, ingranditi o meno, con aspetto arrotondato e omogeneo non sono quindi sufficienti.

       • T4a: crescita eccessiva di un organo o struttura adiacente o T4b: coinvolgimento peritoneale.
4. Adenocarcinoma del retto confermato istologicamente. Tutti gli altri tipi istologici sono esclusi;
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;
6. Stato ematologico: neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L; piastrine ≥100x109/L; emoglobina ≥9g/dL;
7. Funzionalità renale adeguata: livello di creatinina sierica <1,5 x limite superiore di normalità (ULN);
8. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN, fosfatasi alcalina <5 x ULN, AST/ALT < 3 x ULN;
9. Proteinuria <2+ (analisi delle urine con stick) o ≤1g/24 ore;
10. Possibilità di follow-up regolare;
11. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, test di gravidanza su siero negativo entro 1 settimana (7 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio;
12. Le pazienti di sesso femminile devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi affidabili e appropriati fino ad almeno tre mesi dopo la fine del trattamento in studio (se applicabile). I pazienti di sesso maschile con un partner in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione oltre a far utilizzare al proprio partner un altro metodo contraccettivo durante lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con aflibercept;
2. Anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di metastasi;
3. ipercalcemia incontrollata;
4. Neuropatia permanente preesistente (grado NCI ≥2);
5. Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg), o anamnesi di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva;
6. Protocollo concomitante terapia antitumorale non pianificata (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia);
7. Trattamento con qualsiasi altro medicinale sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio;
8. Altri tumori maligni concomitanti o pregressi, eccetto: i/ carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina, ii/ carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, iii/ cancro in remissione completa da >5 anni;
9. Qualsiasi altra malattia non maligna grave e incontrollata, chirurgia maggiore o lesione traumatica negli ultimi 28 giorni;
10. Donne incinte o che allattano;
11. Pazienti con allergia nota a qualsiasi eccipiente ai farmaci in studio;
12. Storia di infarto del miocardio e/o ictus nei 6 mesi precedenti la randomizzazione; Storia precedente di angina stabile, aritmia incontrollata e sindrome coronarica acuta anche se controllata con farmaci o con infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi.
13. Occlusione intestinale.