Combinazione di Ibrutinib e Bortezomib per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve fornire un consenso informato scritto prima della registrazione indicando che il paziente comprende lo scopo delle procedure richieste per la sperimentazione ed è disposto a partecipare alla sperimentazione.
• Linfoma mantellare confermato istologicamente con sovraespressione della proteina ciclina D1 o evidenza di t(11;14)(q13;q32) valutata mediante citogenetica, fluorescenza, ibridazione in situ (FISH) o reazione a catena della polimerasi (PCR).
• Malattia refrattaria o recidivante che necessita di terapia sistemica dopo pretrattamento con chemioterapia non contenente bortezomib (compresa la terapia ad alte dosi)
• Almeno una lesione misurabile ≥11 mm nel suo diametro trasversale massimo misurato con TAC (con mezzo di contrasto potenziato) o RM (nel caso in cui la malattia non possa essere adeguatamente rappresentata mediante TC e se il contrasto non è appropriato per i pazienti secondo il medico curante)
• Performance status dell'OMS 0-2
• Età ≥ 18 anni

• Valori ematologici adeguati:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/L indipendentemente dal supporto del fattore di crescita
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L o ≥ 50 x 109/L se il coinvolgimento del midollo osseo è indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni,
  • Hb ≥ 80 g/L

• Funzionalità epatica adeguata:

  • Bilirubina totale ≤1,5xlimite superiore della norma (ULN) a meno che la bilirubina non sia dovuta alla sindrome di Gilbert ≤5,0 x ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3xULN
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina corretta per la superficie corporea (BSA) >40 ml/min/1,73 m2 (calcolato secondo la formula di Cockcroft-Gault)

• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono applicare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio (vedere di seguito) in conformità con le normative locali relative all'uso dei metodi di controllo delle nascite per i pazienti che partecipano a studi clinici (vedere paragrafo 9.12 ). Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo il processo. Queste restrizioni si applicano per

  • Ibrutinib: 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale per i maschi e 1 mese per le femmine.
  • Bortezomib: durante il trattamento di prova (per maschi e femmine): nessuna restrizione del controllo delle nascite dopo l'ultima dose del farmaco di prova. Donazione di sperma: 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [β-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine al basale. Le donne incinte o che allattano non sono ammissibili per questo processo.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con ibrutinib o bortezomib
• Neuropatia da eventi avversi di precedente terapia di grado ≥2 (secondo i criteri CTCAE) al momento della registrazione
• Precedenti tumori maligni entro 5 anni ad eccezione del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo localizzato non melanoma.
• Presenza o anamnesi di malattia del SNC (linfoma del SNC o meningeosi linfomatosa)
• Evidenza di infezioni sistemiche in corso di ogni tipo

• Esclusione dei seguenti trattamenti precedenti prima della registrazione della sperimentazione

  • chirurgia maggiore entro 4 settimane
  • trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o trattamento in uno studio clinico entro 30 giorni.
  • trattamento con chemioterapia e radioterapia entro ≥ 3 settimane
  • vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione dello studio.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (ad es. fenprocumone)
• Richiede un trattamento con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere http://medicine.iupui.edu/)
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV (come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association), aritmie non controllate o sintomatiche, significativo prolungamento dell'intervallo QT, angina pectoris instabile, infarto del miocardio entro 6 mesi prima della registrazione,
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda un trattamento.
• Pregresso trapianto di midollo osseo allogenico o di organi solidi

• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore,

  • potrebbe compromettere la capacità del paziente di partecipare alla sperimentazione
  • potrebbe compromettere la sicurezza del paziente,
  • potrebbe interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib, o
  • potrebbe mettere a rischio indebito gli esiti del processo
  • potrebbe impedire la compliance al trattamento di prova.
• Disturbo psichiatrico che preclude la comprensione delle informazioni sulla sperimentazione, il consenso informato o l'interferenza con la compliance all'assunzione di farmaci per via orale.
• Ipersensibilità nota al/i farmaco/i sperimentale/i o ipersensibilità a qualsiasi altro componente dei farmaci sperimentali.
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con i farmaci sperimentali secondo le informazioni sul prodotto approvate.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di sperimentazione e il follow-up.