Uno studio di fase II che valuta l'efficacia e la sicurezza di Regorafenib in pazienti con sarcomi ossei metastatici (REGOBONE)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di sarcoma osseo (osteosarcoma, sarcoma osseo di Ewing, condrosarcoma o cordoma);
2. Pazienti con progressione della malattia confermata all'ingresso nello studio;
3. Malattia metastatica non suscettibile di resezione chirurgica o radiazioni con intento curativo;
4. I pazienti devono avere una malattia misurabile;

5. Trattamento precedente:

   almeno uno, ma non più di due precedenti regimi chemioterapici per malattia metastatica per osteosarcoma, condrosarcoma e sarcoma di Ewing; la terapia neo-adiuvante/di mantenimento non è conteggiata per questo requisito. Cordoma non pretrattato o con 1 o 2 precedenti regimi chemioterapici (combinati) o con una o due precedenti terapie a bersaglio molecolare, ma non possono essere incluse più di 2 linee di trattamento precedenti (qualunque sia l'indicazione). Almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia (6 settimane in caso di nitrosouree e mitomicina C), immunoterapia o qualsiasi altro trattamento farmacologico e/o radioterapia;

6. Età ≥10 anni per osteosarcomi, sarcomi di Ewing e condrosarcomi (per cordomi, i pazienti devono avere ≥18 anni);
7. Superficie corporea ≥1,30 m²;
8. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi;
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky ≥60%) per i pazienti adulti;
10. Scala Karnofsky ≥ 60% per bambini di età >12 anni / Scala Lansky ≥60% per bambini di età ≤12 anni;

11. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica, come evidenziato da quanto segue entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio: normale funzione d'organo come definita di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 Giga/L
    • Piastrine ≥100 Giga/L
    • Emoglobina ≥9 g/dL
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
    • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥30 ml/min/1,73 m² secondo la formula abbreviata Diet in Renal Disease (MDRD) modificata
    • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x ULN
    • Bilirubina ≤1,5 ​​X ULN
    • Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN in pazienti con interessamento epatico del loro cancro). Se la fosfatasi alcalina >2,5 ULN, devono essere eseguiti i test degli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o gamma-glutamil transferasi (GGT); gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi devono rientrare nel range di normalità e/o GGT <1,5 x ULN;
    • lipasi ≤1,5 ​​x ULN;
    • L'urina spot non deve mostrare 1+ o più proteine ​​nelle urine o il paziente richiederà un'analisi delle urine ripetuta. Se l'analisi delle urine ripetuta mostra 1+ proteine ​​o più, sarà necessaria una raccolta delle urine delle 24 ore e deve mostrare un'escrezione proteica totale <1000 mg/24 ore
12. Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​x ULN;
13. Ripristino al livello di grado 0 o 1 del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.0 o recupero al basale prima del trattamento precedente da qualsiasi precedente tossicità correlata a farmaci/procedure (eccetto alopecia, anemia e ipotiroidismo) ;
14. Le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento della terapia;
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza β-HCG sierico negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione e/o un test di gravidanza sulle urine entro 48 ore prima della prima somministrazione del trattamento in studio;
16. Modulo di consenso informato firmato da pazienti adulti e/o genitori/rappresentanti legali dei pazienti (se di età <18 anni) e modulo di consenso appropriato all'età da parte dei genitori/rappresentanti legali dei pazienti ottenuto prima che venga condotta qualsiasi procedura specifica dello studio;
17. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio;
18. Pazienti o genitori/legali rappresentanti iscritti al Sistema di Previdenza Sociale.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore del VEGFR;
2. sarcoma dei tessuti molli;
3. Altro cancro (istologia diversa) entro 5 anni prima della randomizzazione;
4. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta, trauma significativo, negli ultimi 28 giorni prima della randomizzazione;

5. Disfunzione cardiovascolare:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
   • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA]) ≥2
   • Infarto del miocardio <6 mesi prima dello studio
   • Aritmie cardiache che richiedono terapia
   • Ipertensione incontrollata
   • Angina instabile o angina di nuova insorgenza
6. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione;
7. Compromissione epatica grave (Child-Pugh C);
8. Infezione in corso > Grado 2 secondo NCI-CTCAE v4.0;
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
10. Epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale;
11. Difficoltà con la deglutizione delle compresse dello studio;
12. - Precedente terapia antitumorale, inclusa radioterapia, terapia endocrina, immunoterapia, chemioterapia (CT) nelle ultime 4 settimane (6 settimane per nitrosourea e mitomicina C) o altri agenti sperimentali; È consentita la concomitante radioterapia palliativa antalgica;
13. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico in cui vengono somministrate terapie sperimentali;
14. Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
15. Donne incinte, donne che potrebbero iniziare una gravidanza o che stanno allattando;
16. Per i pazienti maggiorenni, privati ​​della libertà o posti sotto l'autorità di un tutore;
17. Pazienti con qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione;
18. Pazienti con storia di non conformità ai regimi medici o non disposti o incapaci di rispettare il protocollo;
19. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in atto al momento del consenso informato;
20. Ferita non cicatrizzante, ulcera non cicatrizzante o frattura ossea non cicatrizzante;
21. Pazienti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità;
22. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio;
23. Uso di modificatori della risposta biologica, come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), entro 3 settimane dall'ingresso nello studio.