Studio in due parti sulla sicurezza, tollerabilità, farmacodinamica e cinetica dell'AZD8871 inalato in soggetti asmatici e con BPCO

Criteri di inclusione: Parte 1

1. - Soggetti che sono in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto prima di condurre qualsiasi procedura correlata allo studio, inclusa la sospensione dei farmaci
2. Soggetti maschi adulti di età compresa tra 18 e 70 anni (entrambi inclusi)
3. Indice di massa corporea (BMI) da 18 a 32 kg/m2 allo screening
4. Diagnosi clinica di asma (secondo le linee guida della Global Initiative for Asthma [GINA]) per almeno 6 mesi prima dello screening
5. Possibilità di modificare l'attuale terapia per l'asma, di interrompere i precedenti farmaci prescritti dopo la firma del consenso informato secondo i periodi di sospensione richiesti
6. Valore FEV1 di screening ≥70% del valore normale previsto
7. Reversibilità del FEV1 ≥12% e aumento assoluto di almeno 200 mL rispetto al valore basale entro 30 minuti dopo l'inalazione di 400 µg (4 puff) di salbutamolo tramite un inalatore predosato, con dispositivo distanziatore
8. Soggetti che usano salbutamolo intermittente e/o soggetti che assumono una dose stabile di corticosteroidi per via inalatoria a basso dosaggio (come definito dalle linee guida GINA) almeno 4 settimane prima dello screening
9. Valore FEV1 pre-dose del primo periodo di trattamento compreso nell'intervallo ± 20% del FEV1 misurato allo screening prima dell'inalazione di salbutamolo
10. Nessun fumatore attuale, nessun soggetto con una storia di fumo negli ultimi 12 mesi e nessun soggetto con una storia totale di fumo superiore a 10 pacchetti-anno
11. Nessun'altra malattia polmonare rilevante o anamnesi di chirurgia toracica
12. Soggetti che sono altrimenti sani come determinato dall'anamnesi, dall'esame obiettivo, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni
13. Pressione arteriosa normale (definita come pressione arteriosa sistolica [SBP] compresa tra 100 e 140 mmHg per soggetti di età ≤59 anni e tra 100 e 150 mmHg per soggetti di età ≥60 anni e pressione arteriosa diastolica [DBP] tra 40 e 90 mmHg ) alla proiezione
14. Soggetti i cui risultati dei test di laboratorio clinici non sono clinicamente rilevanti e sono accettabili per lo sperimentatore.
15. Soggetti negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite B core (HBc) (IgM), l'anticorpo dell'epatite C e gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) I e II allo screening
16. Soggetti negativi per droghe d'abuso e alcol test allo screening e al ricovero
17. Soggetti in grado di eseguire test di funzionalità polmonare ripetibili per FEV1 secondo i criteri dell'American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) 2005(9) allo screening

Criteri di inclusione: parte 2

1. Soggetti adulti maschi e femmine non fertili di età ≥40 anni con diagnosi clinica di BPCO stabile da moderata a grave secondo le linee guida GOLD allo screening
2. Le femmine devono essere potenzialmente non fertili, confermate allo screening soddisfacendo i criteri predefiniti dello studio
3. FEV1 post-salbutamolo <80% e ≥30% del valore normale previsto e FEV1 post-salbutamolo/capacità vitale forzata (FVC) <70%
4. BMI < 40 kg/m2 allo screening
5. Possibilità di modificare l'attuale terapia per la BPCO, di interrompere i precedenti farmaci prescritti dopo la firma del consenso informato secondo i periodi di interruzione richiesti
6. Fumatori attuali o ex fumatori con una storia di fumo di ≥10 pacchetti anni
7. Nessuna evidenza di condizioni respiratorie e/o cardiovascolari clinicamente significative (ad es. ipertensione incontrollata) o anomalie di laboratorio
8. Nessun'altra malattia polmonare rilevante o anamnesi di chirurgia toracica
9. Soggetti negativi per HBsAg, HBc IgM, anticorpi anti-epatite C e anticorpi HIV I e II allo screening
10. - Soggetti che sono in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto prima di condurre qualsiasi procedura correlata allo studio, inclusa la sospensione dei farmaci
11. L'anamnesi deve essere verificata da un medico personale o da un medico, a seconda dei casi
12. Soggetti in grado di eseguire test di funzionalità polmonare ripetibili per FEV1 secondo i criteri ATS / ERS 2005(9) allo screening

Criteri di esclusione (Parte 1 e 2):

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
2. Precedente arruolamento o randomizzazione del trattamento nel presente studio
3. Evidenza attuale o anamnesi recente di qualsiasi malattia clinicamente significativa e instabile (diversa da asma/BPCO) o anomalia che potrebbe mettere a rischio il soggetto o confondere i risultati dello studio
4. Soggetti con una storia chirurgica clinicamente rilevante ai fini dello studio
5. Anamnesi di malignità di qualsiasi sistema di organi, trattata o non trattata negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare localizzato della pelle
6. Soggetti con reazioni avverse gravi o grave ipersensibilità a Tiotropio (solo per la Parte 2), Indacaterolo (solo per la Parte 2) o agli eccipienti della formulazione (ad esempio, lattosio) o altri farmaci nella stessa classe farmacologica (per la Parte 1 e la Parte 2)
7. Diagnosi attuale di BPCO (solo per la Parte 1) o anamnesi di/o diagnosi attuale di asma (solo per la Parte 2)
8. Storia recente di esacerbazione di asma/BPCO che ha richiesto il ricovero in ospedale o necessità di maggiori trattamenti di mantenimento per asma/BPCO nelle 6 settimane precedenti lo screening o prima della randomizzazione
9. Uso di ossigenoterapia giornaliera >10 ore al giorno (solo per la Parte 2)
10. Uso di steroidi sistemici per motivi respiratori entro 6 settimane prima dello screening
11. Infezione del tratto respiratorio inferiore nelle 6 settimane precedenti lo screening o prima della randomizzazione
12. Infezione del tratto respiratorio superiore che richiede antibiotici entro 6 settimane prima dello screening o prima della randomizzazione
13. Storia attuale di tubercolosi, bronchiectasie o altre malattie polmonari non specifiche
14. Soggetto con malattia cardiovascolare significativa che può essere vulnerabile all'instabilità cardiovascolare
15. Intervallo QTcF (intervallo QT corretto, formula di Fridericia QT[msec]/RR[s]), >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine allo screening o prima della randomizzazione, o anamnesi di sindrome del QT lungo
16. Intervallo PR (durata in millisecondi dall'inizio dell'onda P all'inizio della depolarizzazione ventricolare [Q o R]) >200 ms allo screening o prima della randomizzazione (solo per la Parte 1) Nota: 4-6 ore di monitoraggio del ritmo ECG con telemetria verrà eseguito il giorno 1 per identificare i pazienti che potrebbero presentare anomalie cliniche significative prima della randomizzazione. In tal caso, i pazienti non devono partecipare allo studio
17. Soggetti con concentrazione sierica di potassio < 3,5mmol/l allo screening
18. Soggetti con una storia di uso eccessivo o abuso di alcol negli ultimi 2 anni
19. Soggetti con una storia di abuso di droghe negli ultimi 2 anni
20. - Soggetti positivi per droghe d'abuso e alcol test allo screening e prima della randomizzazione. Soggetti che consumano più di 14 (soggetti femmine) o 21 (soggetti maschi) unità di alcol a settimana
21. Donazione o perdita> 400 ml di sangue e plasma nei 3 mesi precedenti lo screening
22. Soggetti con un'infezione significativa o processo infiammatorio noto allo screening o prima della randomizzazione
23. Soggetti con sintomi gastrointestinali acuti al momento dello screening o prima della randomizzazione (p. es., nausea, vomito, diarrea, bruciore di stomaco)
24. Soggetti con un'infezione acuta come l'influenza al momento dello screening o prima della randomizzazione
25. Soggetti di sesso maschile che non accettano di seguire le istruzioni per evitare gravidanze
26. Soggetti che non sono in grado di aderire alle restrizioni sui farmaci precedenti e concomitanti
27. Soggetti che intendono utilizzare qualsiasi farmaco concomitante non consentito dal presente protocollo o che non hanno subito il periodo di sospensione richiesto per un particolare farmaco proibito
28. Soggetti che hanno utilizzato qualsiasi farmaco sperimentale entro 3 mesi prima dello screening o entro il tempo equivalente di 6 emivite dalla ricezione dell'ultima somministrazione, a seconda di quale sia il più lungo
29. Soggetti che hanno ricevuto l'ultima dose del prodotto sperimentale più di 3 mesi fa ma che sono in un follow-up esteso
30. Soggetti che difficilmente collaboreranno con i requisiti dello studio, o del centro studi o soggetti che non vogliono o non sono in grado di seguire le istruzioni del ricercatore principale