Uno studio a dose crescente multipla con una coorte di confronto della formulazione della dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di TBA-354 in soggetti adulti sani

Criterio di inclusione:

1. Adulti sani di sesso maschile e femminile non potenzialmente fertili, di età compresa tra 19 e 50 anni (inclusi) al momento dello screening.
2. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,5 e ≤ 32,0 (kg/m2) e peso corporeo non inferiore a 50,0 kg.
3. Sano dal punto di vista medico senza risultati di screening clinicamente significativi (ad es. Profili di laboratorio, anamnesi, segni vitali, ECG, esame fisico) come ritenuto dallo sperimentatore.
4. Nessun uso di tabacco o prodotti contenenti nicotina (compresi i prodotti per smettere di fumare), per un minimo di 6 mesi prima della somministrazione.

5. Donne in età non fertile, sottoposte a una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della somministrazione:

   • Sterilizzazione isteroscopica
   • Legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale
   • Isterectomia
   • Ovariectomia bilaterale
   • o essere in postmenopausa con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima dose con livelli sierici di ormone follicolo stimolante (FSH) compatibili con lo stato postmenopausale allo screening.

6. I maschi non vasectomizzati (o i maschi vasectomizzati meno di 120 giorni prima dell'inizio dello studio), devono accettare quanto segue durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio:

   • utilizzare un preservativo con spermicida durante l'attività sessuale o essere sessualmente astinenti
   • non donare sperma durante questo periodo.

   Nel caso in cui il partner sessuale sia chirurgicamente sterile, non è necessario l'uso del preservativo con spermicida. Nessuna delle restrizioni sopra elencate è richiesta per i maschi vasectomizzati la cui procedura è stata eseguita più di 120 giorni prima dell'inizio dello studio.

7. Disponibilità a rispondere al questionario sui criteri di inclusione ed esclusione al momento del check-in.
8. - Il soggetto comprende le procedure dello studio e fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
9. Essere in grado di rispettare il protocollo e le valutazioni in esso contenute, comprese tutte le restrizioni.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o presenza di significative malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, neurologiche o psichiatriche, secondo quanto determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante.
2. Anamnesi di qualsiasi malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o costituire un rischio aggiuntivo per il soggetto a causa della sua partecipazione allo studio.
3. Chirurgia negli ultimi 90 giorni prima della somministrazione, come determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante.
4. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni come determinato dallo sperimentatore come clinicamente rilevante.
5. Reazioni ipersensibili o idiosincratiche a composti correlati a TBA-354 (ad es. Nitroimidazoli come metronidazolo, ecc.).
6. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
7. Risultati positivi per lo screening di droga / alcol nelle urine allo screening o al check-in.
8. Cotinina urinaria positiva allo screening.
9. Valori sierici di magnesio, potassio o calcio al di fuori del range normale allo screening.
10. Risultati positivi allo screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi dell'epatite C (HCV).
11. La pressione arteriosa da seduti è inferiore a 90/40 mmHg o superiore a 140/90 mmHg allo screening.
12. La frequenza cardiaca è inferiore a 40 bpm o superiore a 99 bpm allo screening.

13. Qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma durante lo screening (come ritenuto dalla decisione dello sperimentatore e del monitor medico dello sponsor).

    NOTA: Quanto segue può essere considerato clinicamente non significativo senza consultare il Medical Monitor dello Sponsor:

    • Blocco A-V lieve di primo grado (intervallo P-R <0,23 sec)
    • Deviazione dell'asse destro o sinistro
    • Blocco di branca destro incompleto
    • Blocco fascicolare anteriore sinistro isolato (emiblocco anteriore sinistro) in soggetti atletici più giovani
14. Intervallo QTcF >450 msec per i maschi o >470 msec per le femmine allo screening, Giorno -2, Giorno -1 o Giorno 1 (pre-dose) o anamnesi di sindrome del QT prolungato.
15. Storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa senza una precedente diagnosi di una condizione che potrebbe essere causa di morte improvvisa (come malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia o cancro terminale).

16. Storia di una o qualsiasi combinazione di quanto segue:

    • Convulsioni o disturbi convulsivi
    • Neurochirurgia.
    • Storia di trauma cranico negli ultimi cinque anni
    • Qualsiasi grave disturbo del sistema nervoso centrale o del sistema neurologico correlato, in particolare uno che può abbassare la soglia convulsiva. v. Storia di convulsioni
17. Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 14 giorni prima della somministrazione.
18. Uso di qualsiasi farmaco da banco (OTC), inclusi prodotti erboristici e vitamine, nei 7 giorni precedenti la somministrazione, ad eccezione del paracetamolo. Sono consentiti fino a 3 grammi al giorno di paracetamolo a discrezione dello sperimentatore prima della somministrazione.
19. Uso di farmaci o sostanze noti per essere inibitori significativi degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e/o inibitori o substrati significativi della glicoproteina P (P-gp) e/o dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
20. Uso di farmaci o sostanze note per essere induttori degli enzimi CYP e/o P-gp, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
21. Uso di qualsiasi droga o sostanza nota per abbassare la soglia convulsiva.
22. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue entro 56 giorni prima della somministrazione.
23. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della somministrazione.
24. Partecipazione a un altro studio clinico entro 28 giorni prima della somministrazione.
25. Precedente trattamento con prodotti sperimentali pretomanid o OPC-67683.

26. Consumo di quanto segue prima del periodo di somministrazione:

    • Alcol 48 ore prima della somministrazione
    • Pompelmo/Arance 10 giorni prima della somministrazione
    • Caffeina/Xantina 24 ore prima della somministrazione