Splicing del canale del sodio nell'apnea ostruttiva del sonno (SOCS-OSA)

BACKGROUND E SIGNIFICATO L'apnea ostruttiva del sonno (OSA) è una malattia comune con una prevalenza stimata dal 3% al 7%. È caratterizzata da episodi ricorrenti di collasso parziale o completo delle vie aeree superiori durante il sonno, con conseguenti rispettivamente ipopnee o apnee. Il collasso delle vie aeree superiori durante gli eventi ostruiti provoca ipossia intermittente, risvegli ricorrenti dal sonno, disturbi metabolici e scarsa qualità della vita. Le aritmie cardiache sono più frequenti nei pazienti con OSA e aumentano con il numero di episodi di apnea e la gravità dell'ipossiemia associata. Dati recenti dello Sleep Heart Health Study hanno suggerito che le persone con gravi disturbi del sonno avevano un rischio da 2 a 4 volte maggiore di aritmie notturne complesse. Anche dopo l'aggiustamento per età, sesso, BMI e malattia coronarica prevalente, i pazienti con disturbi del sonno avevano una maggiore probabilità di fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare non sostenuta ed ectopia ventricolare complessa.

La pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) è il trattamento di prima linea per i pazienti con OSA e agisce come una stecca pneumatica per le vie aeree superiori durante il sonno e corregge l'ostruzione, migliorando la sonnolenza diurna e la qualità della vita. Studi osservazionali suggeriscono che il trattamento con CPAP riduce l'incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con OSA moderata e grave.

Il canale del sodio è una proteina di membrana integrale che svolge un ruolo centrale nella conduzione dell'impulso cardiaco nei miociti e nelle cellule del sistema His-Purkinje. È un complesso multimerico costituito da una subunità α e una subunità β ausiliaria. La subunità α, SCN5A è sufficiente per esprimere un canale funzionale. Tuttavia, la coespressione della subunità β aumenta il livello di espressione del canale e altera la dipendenza dalla tensione dell'inattivazione. Le mutazioni del canale del sodio provocano la sindrome del QT lungo di tipo 3 (LQT3), la sindrome di Brugada, la fibrillazione atriale, la sindrome del nodo del seno congenito, le contrazioni ventricolari premature multifocali (PVC) e la cardiomiopatia dilatativa.

Recentemente, i ricercatori hanno scoperto un'elaborazione anormale dell'RNA messaggero del canale del sodio (mRNA) nell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che si traduce in una riduzione del canale del sodio a un intervallo noto per essere associato a morte cardiaca improvvisa. Sono state identificate tre varianti di splicing dell'mRNA SCN5A troncato (indicate con variante B (E28B), variante C (E28C) e variante D (E28D)). Tra questi, le abbondanze di E28C ed E28D sono aumentate rispettivamente di 14,2 volte e 3,8 volte nei pazienti con CHF rispetto ai controlli. L'intero mRNA SCN5A (E28A) è stato ridotto del 24,7% nei pazienti con CHF rispetto al controllo. Inoltre, una molecola regolatrice trascrizionale chiave nell'ipossia, il fattore 1α indotto dall'ipossia (HIF-1α) e i fattori di splicing dell'mRNA indotti dall'ipossia, come RBM25 e LUC7L3, erano elevati nel tessuto CHF umano e mediavano il troncamento in vitro dell'mRNA SCN5A.

Pertanto, questo studio è progettato per verificare se l'elaborazione dell'mRNA di SCN5A è alterata nei pazienti con OSA, il che può contribuire al loro aumentato rischio aritmico e se l'elaborazione dell'mRNA di SCN5A è modulata dal trattamento con CPAP.

OBIETTIVI SPECIFICI

1. Confronta le varianti di splicing del canale del sodio nei pazienti con OSA lieve, moderata o grave al basale rispetto a 1 mese dopo il trattamento con CPAP. Inoltre, le varianti di splicing al basale di SCN5A nei pazienti con OSA saranno confrontate con un gruppo di controllo di pari età.
2. I regolatori a monte associati all'ipossia dello splicing dell'mRNA di SCN5a, HIF-1α, RBM25 e LUC7L3, saranno esaminati nei pazienti con OSA prima e dopo 1 mese di trattamento con CPAP.