Valutazione dell'efficacia di un inibitore dell'aldeide deidrogenasi (DIMATE) sulla popolazione cellulare leucemica o staminali normali (DIMATE)

Le aldeidi deidrogenasi (ALDH) sono enzimi cellulari responsabili della disintossicazione dell'aldeide derivante dal metabolismo dei costituenti cellulari xenobiotici endogeni ed esogeni. Sebbene si ritenga che gli ALDH svolgano un ruolo importante nella tumorigenesi, deve essere specificato il ruolo dell'attività dell'ALDH nelle cellule staminali tumorali e, più in particolare, nella leucemia acuta.

Diversi studi hanno dimostrato che gli ALDH sono potenti composti apoptogenici su cellule normali o tumorali. Pertanto, le cellule danneggiate e la loro maggiore attività ALDH non muoiono per apoptosi ma diventano altamente proliferanti. Questo risultato è un meccanismo plausibile per la "evasione dell'apoptosi", una caratteristica condivisa da molte cellule tumorali.

Su questa base si propone un approccio innovativo alla chemioterapia antitumorale attraverso l'inibizione di uno dei meccanismi protettivi contro l'apoptosi, ovvero l'aumento dell'attività dell'ALDH che le cellule tumorali mettono in gioco per superare gli effetti letali delle strade danneggiate. ALDHs degli inibitori possono avere applicazione immediata come anticancro in vivo? I limitati dati sperimentali finora ottenuti su xenotrapianti tumorali umani in topi immunodeficienti e l'assenza di dati sulla tossicologia in vivo non consentono il passaggio diretto ai trial clinici. Infatti, alcuni membri della superfamiglia ALDH sono espressi costitutivamente in alcuni organi vitali che proteggono dagli effetti deleteri degli xenobiotici e dei metaboliti endogeni avversi. Di conseguenza, se gli ALDH venissero inibiti, potrebbero verificarsi dei danni collaterali per le cellule normali. Tuttavia, quando le cellule normali non hanno subito un'esposizione dannosa, questi metaboliti nocivi non sono presenti o sono in quantità molto ridotte, che non richiedono livelli elevati di attività dell'ALDH, e quindi senza danni all'inibizione cellulare di questi enzimi.

Da un punto di vista ematologico, sembra essenziale testare l'indice terapeutico dell'inibitore di ALDH DIMATE tra cellule ematopoietiche normali e staminali leucemiche. Infatti, nella fisiopatologia della leucemia acuta, le cellule staminali della leucemia sono di grande importanza perché sono molto più resistenti alla chemioterapia rispetto alle cellule più differenziate e quindi causano l'alto tasso di recidiva osservato nella leucemia acuta nonostante l'alto tasso di remissione completa spesso ottenuto . In questo studio verrà testata in vitro la sensibilità del cluster di differenziazione 4 e del cluster di differenziazione 38 (CD4/CD38) altamente purificati di origine leucemica o normali al composto DIMATE. L'obiettivo sarà quello di analizzare gli effetti del DIMATE sui parametri della proliferazione, dell'apoptosio, delle citochinine delle secrezioni e dei cambiamenti trascrittomici in generale, al fine di meglio definire l'indice terapeutico di questo composto e determinare tutti i normali precursori ematopoietici ed effetti cellulari leucemici. L'effetto citostatico reversibile del DIMATE sulle cellule normali ma il suo effetto apoptotico irreversibile sulle cellule tumorali è un vantaggio da cercare di eliminare.