Uno studio di fattibilità di Niraparib per pazienti con carcinoma mammario avanzato, BRCA1-simile, HER2-negativo

Criterio di inclusione:

• Prova istologica di carcinoma mammario avanzato, HER2 negativo;
• Campione di tumore primario fresco congelato disponibile o metastasi accessibile per biopsia fresca congelata;
• Il tumore deve essere simile a BRCA1, come identificato dal classificatore BRCAness basato su RNA di Agendia;
• Solo le seguenti pazienti possono essere sottoposte a test BRCA1-simile: tutte le pazienti con carcinoma mammario primario triplo negativo; pazienti con carcinoma mammario primario positivo al recettore ormonale, HER2 negativo con carcinoma mammario istologico di grado III; Pazienti con carcinoma mammario portatori di una mutazione della linea germinale BRCA1 e/o BRCA2.
• Pretrattamento contenente un'antraciclina e/o taxano nel setting (neo)adiuvante o metastatico ricevuto o, in caso contrario, discusso con il paziente se sia giustificato rinunciare a questi trattamenti;
• Massimo di una precedente linea di chemioterapia per malattia avanzata.
• Età ≥ 18 anni;
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto;
• Performance status OMS di 0, 1 o 2;
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi, che consente un adeguato follow-up della valutazione della tossicità e dell'attività antitumorale;
• Malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST 1.1;

• Valori di laboratorio di sicurezza minimi accettabili

  • ANC ≥ 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 150 x 109 /L
  • Emoglobina ≥ 10 g/dL (6,21mmol/L)
  • Funzionalità epatica come definita dalla bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (tranne bilirubina elevata dovuta alla malattia di Gilbert o una sindrome simile che comporta una lenta coniugazione della bilirubina), AST e ALT < 2,5 x ULN o <5 x ULN in caso di metastasi epatiche
• Funzionalità renale come definita dalla creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o dalla clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (mediante la formula di Cockcroft-Gault);
• Test di gravidanza negativo (urina/siero) per pazienti di sesso femminile in età fertile.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi trattamento con farmaci sperimentali entro 28 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale; o entro 21 giorni per la chemioterapia standard; o entro 14 giorni per regimi chemioterapici programmati settimanalmente o terapia endocrina;
• Pazienti che sono progrediti con un precedente trattamento palliativo con inibitori di PARP1, composti del platino o agenti alchilanti ad alte dosi con salvataggio di cellule staminali autologhe, poiché i dati clinici preclinici e aneddotici nel carcinoma mammario indicano che questi tumori hanno acquisito resistenza agli inibitori di PARP sulla base della reversione genetica , modificazioni epigenetiche o meccanismi ancora sconosciuti. Sono ammissibili i pazienti sensibili al platino o sensibili agli inibitori di PARP1 che si sono fermati per motivi diversi dalla progressione;
• Pazienti che hanno ricevuto agenti alchilanti ad alte dosi con salvataggio di cellule staminali autologhe nel setting (neo)adiuvante, a meno che questi trattamenti non siano stati ricevuti più di 3 anni fa;
• Pretrattamento che non contiene un'antraciclina e/o un taxano, sia in ambito (neo)adiuvante che metastatico, a meno che questi trattamenti non siano indicati;
• Donne che hanno un test di gravidanza positivo (urina/siero) e/o che stanno allattando;
• Metodi contraccettivi inaffidabili. Le donne e gli uomini arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante lo studio (metodi contraccettivi adeguati sono: metodi ormonali orali, iniettati o impiantati, dispositivi o sistemi intrauterini, preservativo o altre misure contraccettive di barriera, sterilizzazione e vera astinenza );
• Radioterapia nelle ultime quattro settimane prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale; ad eccezione di 1x8 Gray per la palliazione del dolore, dovrebbe essere mantenuto un intervallo di sette giorni;
• I pazienti non devono avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o altra anomalia citogenetica associata a MDS
• I pazienti non devono avere una tossicità nota persistente (> 4 settimane) ≥ Grado 2 da una precedente terapia antitumorale (ad eccezione dell'alopecia gr 2).
• I pazienti non devono aver conosciuto tossicità ematologica di grado ≥ 3 con l'ultimo regime chemioterapico
• Pazienti con malattia infettiva incontrollata o virus dell'immunodeficienza umana nota HIV-1 o HIV-2;
• Pazienti con epatite attiva B o C;
• Infarto miocardico recente (< sei mesi) o angina instabile;
• Metastasi cerebrali sintomatiche o metastasi leptomeningee. Se adeguatamente trattati con resezione e/o irradiazione e i pazienti sono almeno quattro settimane completamente privi di sintomi di queste metastasi e senza farmaci correlati a queste metastasi (gli steroidi sono consentiti), i pazienti potrebbero essere ammissibili se tutti gli altri criteri di inclusione ed esclusione sono rispettati;
• Qualsiasi condizione medica non ancora specificata sopra che si ritiene possa, probabilmente o sicuramente interferire con le procedure dello studio, inclusi follow-up e compliance adeguati e/o comprometterebbe la sicurezza del trattamento.