Dalla caratterizzazione della deregolazione del percorso colesterolo-epossido alle nuove prospettive terapeutiche nei tumori al seno (BREASTEROL)

L'obiettivo principale del nostro progetto è quello di caratterizzare ulteriormente la deregolazione del metabolismo CE (colesterolo epossidi) in diversi sottotipi molecolari di BC (BC=Breast Cancer) (luminale A e B, HER2+ e triplo negativo). Studieremo non solo il livello di espressione degli enzimi coinvolti in questa via mediante immunoistochimica, ma tutti gli enzimi coinvolti sono stati identificati nel nostro lavoro preclinico (GSTA1 (Glutathione S-Transferase A1), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2)), ma anche i tassi di metaboliti di CE (idrolizza il colesterolo-5,6-epossido), CT (in colestan-3β, 5α, 6β triolo), DDA (dendrogenina A) e OCDO (6-osso- colestan-3β, 5α-diolo). I nostri risultati preliminari dimostrano la fattibilità di questi dosaggi. Stabiliremo inoltre se queste deregolazioni sono i) correlate con diversi parametri isto-prognostici (pN (N= Node), pT (T= Tumor) , EV, TIL…) ma anche clinici ii) un parametro prognostico indipendente di BC in termini di sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza libera da metastasi e sopravvivenza globale. La coorte è composta da 350 casi di BC, trattati tra il 2009 e il 2011, nonché tutte le informazioni cliniche rilevanti. Parallelamente, continueremo il nostro lavoro preclinico caratterizzando gli obiettivi ei meccanismi di azione dell'OCDO. I nostri risultati preliminari indicano che OCDO è un modulatore del recettore dei glucocorticoidi (GR), che potrebbe essere un bersaglio per inibire questo pathway. D'altra parte, caratterizzeremo allo stesso modo dei tumori umani, le deregolazioni del metabolismo CE in vitro e in vivo (compresi gli xenotrapianti nei topi di tumori umani, in collaborazione con Roman-Roman S) su un pannello rappresentativo di sottotipi molecolari di BC, sensibili o non abitualmente somministrati nel trattamento clinico e studiano l'effetto antitumorale di varie terapie "anti-OCDO" (terapie che ne impediscono la produzione come Tam (tamoxifen) o DDA, inibitore dell'enzima che produce OCDO, o un inibitore del GR (recettore glucocorticoide)), da solo o in combinazione con terapie convenzionali