Sirolimus e poliposi adenomatosa familiare (FAP)

RIASSUNTO Razionale: a causa della presenza di numerosi polipi colorettali, quasi tutti i pazienti con poliposi adenomatosa familiare (FAP) sviluppano un cancro colorettale (CRC) a un'età media di 45 anni, se non trattati. Pertanto, si raccomanda una colectomia profilattica. Dopo l'intervento chirurgico, è probabile che gli adenomi riappaiano nella sacca o nel retto. Recentemente, studi su topi con deficit di APC hanno dimostrato che l'inibitore di mTOR sirolimus può causare l'arresto della crescita e la differenziazione delle cellule tumorali intestinali e potrebbe persino portare alla regressione dei polipi. Nella pratica corrente, il sirolimus è utilizzato come immunomodulatore per i pazienti dopo trapianto renale. Sirolimus non è mai stato studiato nei pazienti con FAP. L'ipotesi dello studio è che il sirolimus possa portare alla regressione dei polipi intestinali nei pazienti con FAP.

Obiettivo: Lo scopo dello studio è indagare l'effetto del sirolimus sulla progressione degli adenomi intestinali nei pazienti con FAP e valutare la sicurezza di questo trattamento.

Disegno dello studio: uno studio pilota prospettico di fase II con un follow-up di 6 mesi. Popolazione in studio: cinque pazienti con FAP saranno selezionati e invitati a partecipare allo studio. I pazienti devono avere almeno 18 anni, avere una mutazione APC geneticamente confermata con un fenotipo FAP classico e una colectomia subtotale con anastomosi ileo-rettale (IRA) o una colectomia totale con anastomosi della tasca ileo-anale (IPAA) con poliposi grave .

Intervento: tutti i pazienti riceveranno sirolimus per la durata dello studio, con un intervallo target di livello minimo di 5-8 ng/ml.

Principali parametri/endpoint dello studio: i principali parametri dello studio sono l'effetto di sirolimus sulla dimensione di 5 polipi marcati e la sicurezza di questo trattamento. Gli esiti di sicurezza saranno valutati mediante un'analisi sommaria degli eventi avversi, delle anomalie del laboratorio clinico e dell'esame fisico regolare. Ulteriori parametri sono l'effetto sul numero di polipi, il carico globale di polipi, l'istopatologia e la qualità della vita riferita dal paziente. Saranno valutate la proliferazione cellulare e l'immunoistochimica dei bersagli mTOR nella mucosa intestinale sana e nel tessuto adenomatoso.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: al basale e alle visite trimestrali verrà raccolta un'anamnesi e verranno eseguiti esami fisici, nonché test di laboratorio e questionari HRQoL. Il test del livello minimo di sirolimus verrà misurato il giorno 7 dopo l'inizio del farmaco in studio e settimanalmente fino al raggiungimento dell'intervallo terapeutico, dopodiché verrà misurato il livello minimo successivo a 3 e 6 mesi di follow-up. Verranno infine effettuati controlli telefonici mensili. Le endoscopie LGI verranno eseguite al basale ea 6 mesi. Per questo studio, i pazienti sono inclusi con grave poliposi del retto o della sacca in quanto dovrebbero avere un'indicazione per la chirurgia invasiva a breve termine e non è disponibile altra terapia alternativa meno invasiva.