Utilità dell'elastografia EUS per prevedere l'ipertensione portale

Più recentemente, l'uso di Fibroscan per la misurazione della rigidità della milza (SSM) è diventato particolarmente interessante da valutare. Precedenti studi hanno dimostrato che la cirrosi epatica e l'ipertensione arteriosa generano nella milza alcune modificazioni come l'aumento delle dimensioni, il flusso ematico splenico, l'iperplasia tissutale e la fibrosi che determinano un aumento della densità e della rigidità tissutale della milza quantificabili mediante elastografia. L'SSM si è rivelato uno strumento prezioso per valutare il grado di IP, la presenza e la gravità degli EV e il rischio di sanguinamento da varici tra i pazienti con cirrosi. Inoltre, la rigidità della milza rispetto alla rigidità del fegato rappresenta meglio i cambiamenti dinamici che si verificano negli stadi avanzati della cirrosi e mostra prestazioni diagnostiche più elevate nel rilevare le varici esofagee.

L'elastografia può essere applicata anche mediante ecografia endoscopica (EUS-E). L'elastografia EUS ha consentito una valutazione qualitativa e quantitativa. L'elastografia qualitativa valuta l'elasticità del tessuto misurando il grado di deformazione utilizzando una scala nell'immagine B-mode da 1 a 255. Questa scala è rappresentata da una mappa dei colori (rosso-verde-blu), in cui il tessuto duro è mostrato in blu scuro, il tessuto con durezza intermedia in verde, il tessuto molle medio in giallo e il tessuto molle in rosso. Esistono due opzioni per l'elastografia quantitativa ed entrambe si basano sui dati qualitativi dell'elastografia EUS, sull'istogramma della tonalità e sul rapporto di deformazione. L'istogramma della tonalità rappresenta l'elasticità complessiva all'interno di un'area selezionata manualmente che è la regione di interesse (ROI). La durezza globale è rappresentata da una scala di tonalità da 0 a 250, dove 0 rappresenta il più duro e 255 è il più morbido. Il rapporto di deformazione (SR) analizza l'immagine elastografica della lesione target in relazione ai tessuti circostanti. Vengono selezionate due diverse aree (A e B). L'area A comprende la maggior parte possibile della lesione target senza includere i tessuti circostanti. L'area B viene selezionata all'interno di un'area di riferimento morbida (rossa) all'esterno della lesione target, preferibilmente la parete intestinale. Il rapporto di deformazione è calcolato come quoziente di B/A.

L'EUS è anche una tecnica che si è rivelata utile per valutare i pazienti cirrotici sotto molti aspetti. Consente la visualizzazione di una parte maggiore del circolo portale e collaterale portosistemico. Può essere utilizzato per rilevare varici esofagee e gastriche correlate alla presenza e alla gravità della malattia epatica e dell'ipertensione portale. Può essere utilizzato per misurare la dimensione delle varici. Le varici di grandi dimensioni (≥ 5 mm) possono essere fattori di rischio per l'emorragia da varici. Può visualizzare i collaterali paramurali e i grandi vasi come le vene spleniche, portali e azygos. Precedenti studi hanno riscontrato un aumento significativo del diametro della vena azygos e della velocità del flusso sanguigno nei pazienti con varici rispetto ai soggetti di controllo. La valutazione della vena azygos mediante EUS può fornire utili informazioni sulla circolazione collaterale porto-sistemica e potrebbe aiutare a determinare l'efficacia del trattamento. È stata riscontrata una diminuzione del flusso della vena azygos in seguito alla somministrazione di terlipressina e somatostatina, legatura con bendaggio o scleroterapia in pazienti con ipertensione portale. L'EUS può predire la recidiva delle varici dopo la terapia endoscopica. Infine, la cirrosi provoca dilatazione del dotto toracico e ispessimento della mucosa gastrica e della sottomucosa che possono essere determinati dall'EUS.

MATERIALE E METODI

Disegno dello studio: si tratta di uno studio in cieco prospettico, osservazionale, non randomizzato e semplice, eseguito in un centro accademico terziario.

Ambiente: Istituto ecuadoriano di malattie digestive (IECED), Omni Hospital Academic Tertiary Center. I pazienti saranno reclutati dall'unità di gastroenterologia (IECED), da gennaio 2017 a giugno 2017. Il protocollo dello studio e il modulo di consenso sono stati approvati dall'Institutional Review Board e saranno condotti secondo la dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti.

Determinazione dell'ipertensione portale: l'HVPG sarà determinato indirettamente mediante endoscopia superiore ed esame clinico. Un HVPG ≥ 10 mm Hg definisce un PH clinicamente significativo (CSPH) e sarà determinato dalla presenza di EV su UE. D'altra parte, un HVPG ≥ 12 mm Hg indica un PH grave e sarà determinato dalla presenza di sanguinamento da varici su UE o ascite ed encefalopatia epatica.

La procedura EUS: La procedura verrà eseguita in anestesia generale, con intubazione tracheale, con il paziente in posizione supina e in una sala endoscopica. Tutti i pazienti saranno inizialmente valutati mediante endoscopia superiore utilizzando una gastroscopia standard per evitare qualsiasi controindicazione e per la valutazione delle varici gastro ed esofagee. Le varici esofagee saranno classificate secondo la Baveno VI Consensus Conference come segue: grado I, varici appiattite per insufflazione; grado II, varici non confluenti e sporgenti nel lume nonostante l'insufflazione; grado III, varici confluenti non appiattite dall'insufflazione. Verrà inoltre registrata la presenza di segni rossi, tappi di fibrina sulle varici e sangue nel tratto gastrointestinale superiore. Le varici gastriche saranno classificate secondo la classificazione di Sarin e Kumar. L'esame EUS verrà eseguito utilizzando un ecoendoscopio a matrice lineare con canale operativo da 3,8 mm (EG 3870UTK; Pentax, Amburgo, Germania), collegato a una console statunitense (Avius Hitachi, Tokyo, Giappone). Due endoscopisti (C.R.M, M.V) con esperienza in EUS-elastografia eseguiranno le procedure. L'esame inizierà valutando il lobo epatico sinistro (il segmento epatico più vicino al trasduttore) per via transgastrica utilizzando la modalità B convenzionale. Quindi verrà attivato il software di elastografia e le immagini elastografiche e B-mode verranno visualizzate simultaneamente una accanto all'altra, effettuando una valutazione qualitativa in tempo reale dell'elasticità del tessuto epatico. Il libero movimento della punta dell'endoscopio, così come il movimento sporadico dei tessuti indotto dai movimenti respiratori o cardiaci, determina lo slittamento laterale del tessuto bersaglio. Per evitare ciò, una volta individuato il cannocchiale, verrà fissato utilizzando i freni. Le immagini ottenute con l'applicazione di una forte pressione portano a misurazioni errate, quindi verrà applicata una leggera pressione. La misurazione sarà considerata adeguata quando la mucosa gastrica si presenta rossa. Una volta posizionato correttamente il trasduttore, verrà eseguita la valutazione quantitativa. Per il calcolo del SR, l'area A verrà selezionata manualmente includendo la maggior quantità possibile di tessuto epatico e l'area B verrà selezionata sulla mucosa gastrica rossa. Per la misurazione dell'istogramma di deformazione, la ROI selezionata avrà una superficie di 60 mm2. Entrambi i valori saranno registrati fotograficamente. La stessa procedura verrà ripetuta 10 volte in diversi punti del lobo epatico sinistro e infine verranno calcolati i valori medi di SR e SH. La procedura continuerà misurando la rigidità della milza. Il trasduttore verrà posizionato il più vicino possibile alla milza. I pazienti in cui la distanza tra il trasduttore e la milza è superiore a 1,5 cm saranno esclusi dall'analisi, ma inclusi nell'intenzione di trattare. Verrà attivato il software di elastografia e verrà ripetuta la sequenza precedentemente descritta. Verranno effettuate dieci misurazioni e calcolati i valori medi di SR e SH. Infine la vena azygos (AV) sarà scansionata in tutti i pazienti e valutata mediante EUS Doppler. Verrà scansionato a una distanza di 20-30 cm dagli incisivi con la sonda EUS posizionata di fronte alla parete posteriore dell'esofago ea destra della colonna vertebrale. Dopo che l'AV sarà trovato sarà seguito fino al suo arco. Le misurazioni del VA saranno eseguite in un punto appena caudale al suo arco, che drena nella vena cava superiore. L'angolo di insonazione sarà inferiore a 60º. Verranno misurate la velocità media (V mean cm/s) e il diametro AV (D) e verrà calcolato l'indice volumetrico del flusso sanguigno AV (BFVI) [BFVI (cm3 /s) = Vmean (cm/s) X D2 ( cm2)]. Il BFVI è stato utilizzato in precedenza ed è stato trovato correlato con il volume del flusso sanguigno.

La procedura Fibroscan: In tutti i pazienti, le misurazioni della rigidità epatica (LSM) saranno valutate mediante elastografia transitoria (TE) utilizzando il FibroScan® (FS) (Echosens, Parigi, Francia). La misurazione della rigidità della milza (SSM) richiede un software speciale non approvato dalla National Administration of Food, Drugs and Technology. Per l'LSM verrà utilizzata una tecnica precedentemente descritta. I pazienti saranno in posizione supina con le braccia in massima abduzione. La sonda TE verrà applicata sul lobo destro del fegato, attraverso gli spazi intercostali, nella linea mediana ascellare destra e perpendicolarmente al piano della pelle. I risultati saranno espressi in kilopascal (kPa). Su ogni paziente verranno eseguiti almeno 10 valori LSM. La schermata FS mostrerà 3 parametri che devono essere presi in considerazione: il tasso di successo calcolato come numero di misurazioni valide diviso per il numero di misurazioni totali, il valore mediano calcolato come valore medio delle 10 misurazioni riuscite e l'intervallo interquartile ( IQR) calcolato come deviazione del totale delle misurazioni valide rispetto al valore mediano. Secondo le raccomandazioni del produttore e le prove precedenti, un intervallo interquartile (IQR) ≥ 30% del valore mediano e una percentuale di successo ≤ 60% saranno considerati errati e questi pazienti saranno esclusi dall'analisi ma inclusi nell'intenzione di trattare. LSM sarà eseguito da due operatori (H.P.L, J.O.A.), con più di 200 procedure eseguite ciascuno, ciecamente ai risultati EUS-E.

Analisi statistica: le caratteristiche di base come età, sesso saranno confrontate tra caso e gruppo di controllo. Le variabili categoriali saranno valutate utilizzando il Chi-quadro o il Fisher Test e le variabili continuative con il t-test di Student o il Mann-Whitney Test. Le relazioni tra i parametri saranno caratterizzate utilizzando i coefficienti di correlazione di Spearman e il coefficiente di correlazione di Pearson. I dati elastografici di rigidità epatica e splenica saranno espressi in kPa. Tutte le variabili continue saranno espresse in media ± deviazione standard o mediana (intervallo) a seconda dei casi. Le prestazioni diagnostiche di LSM e SSM mediante elastografia EUS saranno valutate utilizzando sensibilità (Se), specificità (Sp), valore predittivo positivo (PPV), valore predittivo negativo (NPV), accuratezza, rapporto di verosimiglianza (LR), Odds ratio (OR ) con intervalli di confidenza (CI) al 95% e curve caratteristiche operative del ricevitore (ROC). Le analisi di sensibilità dei pazienti sottoposti a trattamento con NSBB prima dell'esame elastografico saranno eseguite separatamente. I valori di P < 0,05 saranno considerati significativi. Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando la suite software SPSS v.22. (Chicago, Illinois, Stati Uniti).

Limitazioni: poiché l'esaminatore dovrà scegliere le migliori immagini EUS-E da una sequenza dinamica, un'elevata distorsione dell'esaminatore potrebbe essere certamente favorita. La selezione della ROI avverrà manualmente. In caso di misura SH, la ROI avrà in ogni caso una superficie di 60, ma per la misura SR dell'area A dovrà includere quanto più tessuto possibile con la possibilità di differenze tra le misure. Ci sono fattori che sono stati descritti, in particolare con l'uso del rapporto di deformazione che possono influenzare i risultati dei calcoli elastografia. Esempi sono la presenza di fluido (ascite, cisti, vasi) tra il trasduttore e la ROI, il grado di compressione da parte del trasduttore, il diametro della ROI, la distanza con il trasduttore, i movimenti respiratori e cardiaci e l'esperienza dell'operatore. Verrà applicato un tentativo di ridurre questi fattori, tuttavia potrebbero non essere completamente eliminati in tutti i casi. La presenza di ascite rappresenta uno stadio più avanzato di cirrosi epatica e un alto rischio di EV. Tuttavia, l'ascite limita la misurazione della rigidità mediante elastografia ed è considerata un criterio di esclusione. Pertanto, la maggior parte dei pazienti sarà classificata come punteggio Child-Pugh A.