Trametinib e trifluridina e tipiracil cloridrato nel trattamento di pazienti con cancro del colon o del retto che è avanzato, metastatico o non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Tutti i soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto
• Tutti i pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale
• Tutti i pazienti devono essere ritenuti dallo sperimentatore avere l'iniziativa e i mezzi per essere conformi al protocollo dello studio (trattamento e follow-up)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Cancro del colon o del retto avanzato, non resecabile o metastatico confermato patologicamente che ha avuto intolleranza o progressione dopo un trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan e cetuximab o panitumumab in caso di tumori RAS/BRAF wild-type

  • Da notare che la precedente esposizione a bevacizumab o regorafenib non è obbligatoria in quanto alcuni pazienti sono considerati candidati scarsi per la terapia anti-angiogenesi e non ricevono mai questi agenti
• I tumori devono essere stati sottoposti a un profilo molecolare esteso con una piattaforma certificata CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) che valuti, come minimo, lo stato delle mutazioni RAS, PIK3CA, PTEN e BRAF
• Tumore documentato con mutazione RAS senza attivazione di mutazioni PIK3CA o mutazione PTEN (perdita di PTEN o silenziamento)
• Malattia misurabile secondo le linee guida RECIST 1.1
• Ultima chemioterapia almeno 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Nessun agente sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Test della beta-gonadotropina corionica umana (HcG) sierico o urinario negativo (solo paziente di sesso femminile in età fertile) eseguito entro 72 ore prima della prima dose dello studio

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Piastrine >= 75.000/mm^3 senza trasfusioni (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Emoglobina (Hgb) >= 8 g/dL senza trasfusioni (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia protocollare)
• Bilirubina sierica totale < limite superiore della norma (ULN) (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN se non ci sono metastasi epatiche o =< 5 x ULN se metastasi epatiche (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN se non ci sono metastasi epatiche o =< 5 x ULN se metastasi epatiche (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Creatinina < 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 60 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• Donna in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Intervallo QT corretto (QTc) = < 480 ms (elettrocardiografia a 12 derivazioni [ECG]) (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50% come determinato mediante scansione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Esame oculistico normale (da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 4 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio
• Gli uomini sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco oggetto dello studio e per 60 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio; è necessario un preservativo per gli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco oggetto dello studio attraverso il liquido seminale

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia, biologica, mirata o radioterapia entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio o non recuperato da eventi avversi (EA) di grado >= 2 dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima (eccetto alopecia o neuropatia)
• Precedente inibitore di MEK o precedente terapia con TAS-102
• Uso di altri farmaci sperimentali
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)
• Storia di malattia degenerativa della retina
• Storia della sindrome di Gilbert

• Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato con un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso nello studio
  • Carcinoma in situ della cervice trattato curativamente e senza evidenza di recidiva
  • Tumore primitivo completamente asportato e in remissione completa >= 1 anno
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening
• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmie cardiache clinicamente significative e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia sopraventricolare parossistica
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante un'appropriata terapia medica (pressione arteriosa sistolica > 160 o pressione arteriosa diastolica > 100)
• Disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina chinasi (CK, ad esempio miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica o atrofia muscolare spinale)
• Iniziato o pianificato di iniziare un regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio (ovvero, le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK devono essere evitate durante il trattamento con trametinib)
• Malattia gastrointestinale (GI) o compromissione della funzione gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa attiva, nausea incontrollata, vomito o diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• - Precedente intervento chirurgico maggiore = < 3 settimane prima del farmaco in studio o non guarito dagli effetti collaterali di tale procedura
• Grado in corso >= 3 neuropatia
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei farmaci oggetto dello studio
• Precedente intolleranza a una fluoropirimidina
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc.)
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)