Osimertinib, chirurgia e radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB o IV con mutazioni dell'EGFR, studio NORTHSTAR

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente
• Stadio IIIB/IV o carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente che non è suscettibile di terapia con intento curativo

• I pazienti devono avere uno dei seguenti:

  • NSCLC che ospita la delezione dell'esone 19 di EGFR o la mutazione L858R. Questo sottogruppo di pazienti deve essere naive ai TKI; O
  • NSCLC che presenta una mutazione EGFR T790M acquisita in seguito a progressione con erlotinib, gefitinib o afatinib. Questo sottogruppo di pazienti non deve aver ricevuto in precedenza TKI di terza generazione
  • NOTA: la mutazione EGFR deve essere documentata da un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Candidato alla terapia di consolidamento locale in almeno un sito di malattia
• Consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio in conformità alle linee guida del Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH)-Good Clinical Practice (GCP) e alla legislazione locale
• Capacità di prendere le pillole per via orale

• Donne in età fertile:

  • Non deve essere allattato al seno
  • Deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo

  • Deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per un minimo di due settimane prima di ricevere il farmaco in studio fino a 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio

    • NOTA: I metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza sessuale totale e reale, i contraccettivi ormonali che non sono soggetti a interazioni farmaco-farmaco (IUS levonorgestrel sistema intrauterino [Mirena], iniezioni di medrossiprogesterone [Depo-Provera]), dispositivi intrauterini con banda di rame , e partner vasectomizzato. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa)

• Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi senza una causa medica alternativa. Devono inoltre essere applicati i seguenti requisiti specifici per l'età:

  • Donne < 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. Anche i livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) devono essere nel range post-menopausale (come da istituzione)
  • Donne >= 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, o hanno subito ooforectomia indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, o hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione, o hanno subito una sterilizzazione chirurgica mediante ovariectomia bilaterale o isterectomia
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi contraccettivi adeguati includono: pillola anticoncezionale (ad es. pillola contraccettiva orale combinata), protezione barriera (ad es. preservativo più spermicida, cappuccio cervicale/cappa o dispositivo intrauterino) e astinenza. I pazienti non devono procreare per 6 mesi dopo il completamento del farmaco in studio. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se i pazienti di sesso maschile desiderano avere figli, devono essere avvisati di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del farmaco in studio
• Aspettativa di vita >= 12 settimane

• Per essere idonei alla randomizzazione, i pazienti devono:

  • Soddisfa tutti i criteri di inclusione

  • Nessuna progressione della malattia dopo 6-12 settimane di osimertinib secondo RECIST 1.1. Per valutare la progressione della malattia, i pazienti devono disporre delle seguenti immagini:

    • Una tomografia a emissione di positroni (PET)/tomografia computerizzata (TC) o una scansione TC del torace/addome/bacino (o TC del torace)
    • Una TAC o una risonanza magnetica (MRI) del cervello
  • Avere lesioni target (lesioni che saranno trattate con LCT se il paziente è randomizzato a quel braccio). Pazienti che hanno una risposta completa (CR) a osimertinib in prima linea (ad es. nessuna malattia visibile da raggiungere) continuerà ad essere seguito per la progressione nello studio ma non sarà randomizzato

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con osimertinib o un TKI EGFR di terza generazione. NOTA: i pazienti che ricevono osimertinib iniziale (6-12 settimane) al di fuori di questo studio non sono esclusi
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4
• Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili
• Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) (ad eccezione dell'alopecia di grado 2) al momento dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib
• Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Maschi e femmine di potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio
• Storia di ipersensibilità a osimertinib (o eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib)
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili < 1.500/mcL
• Piastrine < 100.000/mcL
• Emoglobina < 9,0 g/dL
• Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 3 volte ULN in presenza di sindrome di Gilbert o metastasi epatiche documentate
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) > 2,5 volte ULN o > 5 volte ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Clearance della creatinina < 50 ml/min/1,73 m^2 per l'equazione di Cockcroft-Gault

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QT corretto [QTc] utilizzando la formula di Fridericia) > 470 msec
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG), ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 msec
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto a prolungare l'intervallo QT

• I pazienti saranno esclusi dalla randomizzazione se soddisfano uno dei seguenti criteri:

  • Qualsiasi criterio di esclusione
  • Risposta completa a osimertinib o trattamento precedente a tutte le lesioni visibili, tale che nessuna lesione sia suscettibile di LCT. Si noti che i pazienti possono ricevere radioterapia palliativa prima della randomizzazione a lesioni del sistema nervoso centrale o quelli che richiedono un trattamento urgente (ad esempio per dolore o sanguinamento), ma sono eleggibili per lo studio solo se hanno un sito suscettibile di ulteriore radioterapia. Inoltre, queste lesioni verranno conteggiate nel numero totale di metastasi e verranno anche conteggiate come lesioni bersaglio