Osimertinib, Chirurgie und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB oder IV mit EGFR-Mutationen, NORTHSTAR-Studie

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
• Stadium IIIB/IV oder rezidivierender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der für eine kurativ beabsichtigte Therapie nicht geeignet ist

• Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale haben:

  • NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletion oder L858R-Mutation. Diese Untergruppe von Patienten muss TKI-naiv sein; ODER
  • NSCLC mit einer EGFR-T790M-Mutation, die nach Progression unter Erlotinib, Gefitinib oder Afatinib erworben wurde. Diese Untergruppe von Patienten darf zuvor kein TKI der dritten Generation erhalten haben
  • HINWEIS: Die EGFR-Mutation muss durch einen CLIA-zertifizierten Test (Clinical Laboratory Improvement Amendments) dokumentiert werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Messbare Krankheit nach Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1
• Kandidat für eine lokale Konsolidierungstherapie an mindestens einem Krankheitsort
• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie gemäß den Richtlinien des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) – Good Clinical Practice (GCP) und der lokalen Gesetzgebung
• Fähigkeit, Pillen oral einzunehmen

• Frauen im gebärfähigen Alter:

  • Darf nicht gestillt werden
  • Muss einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben

  • Muss zustimmen, mindestens zwei Wochen vor Erhalt der Studienmedikation bis 3 Monate nach Absetzen der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

    • HINWEIS: Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung umfassen vollständige und echte sexuelle Abstinenz, hormonelle Verhütungsmittel, die nicht anfällig für Arzneimittelwechselwirkungen sind (IUS Levonorgestrel Intrauterinsystem [Mirena], Medroxyprogesteron-Injektionen [Depo-Provera]), Intrauterinpessaren mit Kupferbändern , und vasektomierter Partner. Alle hormonellen Verhütungsmethoden sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch ihren männlichen Sexualpartner angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind.

• Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie in den letzten 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Darüber hinaus müssen folgende altersspezifische Voraussetzungen gelten:

  • Frauen < 50 Jahre: Sie gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren. Die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) müssen ebenfalls im postmenopausalen Bereich liegen (lt. Einrichtung)
  • Frauen >= 50 Jahre alt: Sie würden als postmenopausal angesehen, wenn sie nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren oder eine strahleninduzierte Ovarektomie mit der letzten Menstruation vor > 1 Jahr hatten, oder eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation hatten oder sich einer chirurgischen Sterilisation durch entweder bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie unterzogen haben
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer der Studie und 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen: Antibabypillen (z. kombinierte orale Kontrazeptiva), Barriereschutz (z. Kondom plus Spermizid, Portiokappe oder Intrauterinpessar) und Abstinenz. Die Patienten sollten 6 Monate nach Abschluss der Studienmedikation kein Kind zeugen. Die Patienten sollten vom Beginn der Dosierung bis 6 Monate nach Absetzen der Studienmedikation auf Samenspenden verzichten. Wenn männliche Patienten Kinder zeugen möchten, sollten sie darauf hingewiesen werden, vor Beginn der Studienmedikation für das Einfrieren von Spermaproben zu sorgen
• Lebenserwartung >= 12 Wochen

• Um für eine Randomisierung in Frage zu kommen, müssen Patienten:

  • Erfüllen Sie alle Einschlusskriterien

  • Kein Fortschreiten der Erkrankung nach 6-12 Wochen Osimertinib gemäß RECIST 1.1. Um eine fortschreitende Erkrankung zu beurteilen, müssen Patienten die folgende Bildgebung haben:

    • Entweder ein Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/Computertomographie (CT)-Scan oder ein CT-Scan von Brust/Bauch/Becken (oder CT-Brust)
    • Ein CT-Scan oder eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns
  • Zielläsionen haben (Läsionen, die mit LCT behandelt werden, wenn der Patient in diesen Arm randomisiert wird). Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) auf Osimertinib an vorderster Front zeigen (z. keine sichtbare Zielerkrankung) werden weiterhin hinsichtlich des Fortschreitens der Studie beobachtet, aber nicht randomisiert

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Osimertinib oder einem EGFR-TKI der 3. Generation. HINWEIS: Patienten, die anfänglich Osimertinib (6-12 Wochen) außerhalb dieser Studie erhalten, sind nicht ausgeschlossen
• Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden), von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von CYP3A4 sind (mindestens 3 Wochen zuvor). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden
• Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil sind
• Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie Grad 2) sind
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das menschliche Immunschwächevirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Osimertinib (oder aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib)
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
• Absolute Neutrophilenzahl < 1.500/μl
• Blutplättchen < 100.000/μl
• Hämoglobin < 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin > 1,5-mal die obere Normgrenze (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 3-mal ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) > 2,5-mal ULN oder > 5-mal ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Kreatinin-Clearance < 50 ml/min/1,73 m^2 nach Cockcroft-Gault-Gleichung

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (korrigiertes QT [QTc] unter Verwendung der Formel von Fridericia) > 470 ms
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG), z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, angeborenes Long-QT-Syndrom mit Hypokaliämie, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder jegliche bekannte Begleitmedikation verlängern das QT-Intervall

• Patienten werden von der Randomisierung ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Eines der Ausschlusskriterien
  • Vollständiges Ansprechen auf Osimertinib oder vorherige Behandlung aller sichtbaren Läsionen, sodass keine Läsion für eine LCT zugänglich ist. Beachten Sie, dass Patienten vor der Randomisierung für ZNS-Läsionen oder solche, die eine dringende Behandlung benötigen (z. B. bei Schmerzen oder Blutungen), eine palliative Strahlentherapie erhalten können, aber nur dann für die Studie in Frage kommen, wenn sie einen Standort haben, der für eine weitere Strahlentherapie zugänglich ist. Darüber hinaus werden diese Läsionen zur Gesamtzahl der Metastasen gezählt und auch als Zielläsionen gezählt