Sorafenib e Nivolumab nel trattamento di partecipanti con carcinoma epatico non resecabile, localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologica o citologica di carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile, localmente avanzato e/o metastatico non suscettibile di intervento chirurgico curativo, trapianto o terapie ablative sulla base della valutazione dello sperimentatore curante.

   UN. Per i pazienti senza precedente diagnosi istologica o citologica, la diagnosi radiografica è consentita a condizione che i pazienti soddisfino i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) per la diagnosi radiografica.

2. Malattia misurabile radiograficamente secondo RECIST versione 1.1 in almeno un sito non precedentemente trattato con chemioembolizzazione, radioembolizzazione, radiazioni o altre procedure locali/dirette al fegato (ovvero deve avere almeno una lesione target misurabile, all'interno del fegato o in una metastasi misurabile luogo); è accettabile una nuova area di progressione del tumore all'interno o adiacente a una lesione trattata in precedenza, se chiaramente misurabile da un radiologo.
3. Il tessuto tumorale archiviato non trattato/pretrattato deve essere disponibile per le analisi correlative
4. Età almeno 18 anni al momento dell'iscrizione.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 al momento dell'arruolamento
6. Almeno 4 settimane dopo qualsiasi precedente chemioembolizzazione, radioembolizzazione, terapie ablative locali o radiazioni epatiche e recupero a =< grado 1 tossicità correlata al trattamento.
7. Almeno 6 settimane dopo qualsiasi intervento chirurgico importante, compresa una precedente resezione epatica e il recupero da una tossicità correlata al trattamento =< grado 1.
8. Almeno 7 giorni dopo un intervento chirurgico minore (come l'accesso venoso centrale) o la biopsia e il recupero a =< tossicità correlata al trattamento di grado 1
9. Almeno 2 settimane dopo qualsiasi precedente radiazione palliativa (ad es. a lesione metastatica focale come metastasi ossee) e recupero a =< tossicità correlata al trattamento di grado 1.

10. Pressione sanguigna =< 140/90 mm Hg con o senza terapia antipertensiva

    UN. I pazienti possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo l'inammissibilità iniziale se a causa di pressione sanguigna elevata, se adeguatamente gestiti dal punto di vista medico entro circa 30 giorni.

11. Adeguata funzione basale degli organi e del midollo come definito di seguito:

    1. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

       • Conta assoluta dei neutrofili almeno 1.200/microlitro (mcL).
       • Piastrine almeno 50.000/mcL.
       • Emoglobina almeno 9 g/dL.

    2. Funzionalità epatica adeguata:

       • Parte 1: Bilirubina totale inferiore a 2,6 mg/dL o 2 volte il limite superiore della norma (ULN), qualunque sia il più alto, e albumina almeno 2,5 g/dL, se altrimenti soddisfa i criteri per Child Pugh A o B7.
       • Parte 2: Bilirubina totale inferiore a 3,9 mg/dL o 3 volte l'ULN, se superiore, e albumina almeno 2,0 g/dL, se altrimenti soddisfa i criteri per Child Pugh B.
       • Entrambe le parti: Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT)) inferiore a 5 volte l'ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) inferiore a 1,7.
    3. Creatinina inferiore a 1,5 X ULN e/o clearance della creatinina >= 60 ml/min.
12. Child Pugh A o B7 (Parte 1); Bambino Pugh B7-9 (Parte 2).
13. Se l'antigene di superficie dell'HBV (sAg) e/o l'anticorpo centrale (Ab) sono positivi, deve essere trattato con un'appropriata terapia antivirale secondo la pratica istituzionale con acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) inferiore a 500 UI/mL.
14. Se diagnosi clinica o istologica di cirrosi e/o evidenza clinica o radiografica di varici esofagee o gastriche, deve aver avuto sorveglianza esofagogastroduodenoscopica (EGD) e adeguata terapia endoscopica secondo gli standard istituzionali.
15. In grado di deglutire e trattenere i farmaci orali
16. Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
17. Il WOCBP e i partner maschi del WOCBP devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di ciascun farmaco in studio per i soggetti WOCBP e 7 mesi per i partner maschi del WOCBP.

18. In grado di comprendere e disponibilità a fornire il consenso informato e la volontà di rispettare i requisiti del protocollo.

    1. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) in conformità con le linee guida normative e istituzionali e prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa al protocollo che non fa parte dello standard di cura.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente terapia sistemica per HCC.
2. Istologia nota fibrolamellare o mista HCC-colangiocarcinoma.

3. Requisito per la paracentesi per controllare l'ascite entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

   UN. L'ascite che non è clinicamente rilevabile o lieve con dosi stabili di diuretici durante lo screening è consentita a condizione che soddisfi i criteri per Child Pugh A o B7 (Parte 1) o B7-9 (Parte 2).

4. Encefalopatia epatica sintomatica che richiede farmaci (come lattulosio o rifaximina) (Parte 1) o qualsiasi ricovero per encefalopatia entro 6 mesi prima dell'arruolamento (Parte 1 o 2).

   1. L'encefalopatia epatica adeguatamente controllata con dosi stabili di lattulosio e/o rifaximina secondo la valutazione dello sperimentatore curante è consentita nella Parte 2, a condizione che non vi sia ricovero per encefalopatia entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   2. Farmaci come il lattulosio utilizzati per altre indicazioni (ad es. costipazione) sono consentiti sia nella Parte 1 che nella Parte 2.
5. Storia di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (GI) da varici esofagee e/o gastriche entro 12 mesi prima dell'arruolamento.

6. Necessità di corticosteroidi sistemici a meno che non vengano utilizzati per sostituzione surrenale, terapia acuta per esacerbazione di asma o bronchite (=< 2 settimane) o premedicazione per allergia al mezzo di contrasto.

   UN. Gli steroidi topici, intranasali o inalatori non sono esclusi.

7. Condizione autoimmune attiva che richiede farmaci immunosoppressivi sistemici.
8. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

9. Coinfezione attiva con HBV più virus dell'epatite delta (D) (HDV) o HCV:

   1. Sia l'epatite B che C come evidenziato dall'antigene di superficie dell'HBV rilevabile o dal DNA dell'HBV e dall'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV rilevabile.
   2. Infezione da epatite D (anticorpo HDV positivo) in soggetti con antigene di superficie dell'epatite B rilevabile o HBV DNA.
10. Precedente trapianto allogenico di qualsiasi organo solido o midollo osseo/cellule staminali.

11. Ipotiroidismo sintomatico senza sostituzione.

    UN. I pazienti possono essere ricontrollati dopo aver iniziato un'adeguata terapia sostitutiva

12. Storia di disturbo convulsivo che richiede farmaci antiepilettici o metastasi cerebrali con convulsioni.

13. Ferita non cicatrizzante, ulcera, frattura ossea traumatica non cicatrizzante o ascesso entro 30 giorni dall'arruolamento.

    UN. La frattura patologica non scomposta e non complicata dovuta a tumore può essere ammissibile purché adeguatamente trattata con radiazioni, chirurgia o altri trattamenti con recupero completo in base alla valutazione dello sperimentatore.

14. Metastasi polmonari centrali o necrotiche.
15. Metastasi cerebrali o leptomeningee note.
16. Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 140 mm Hg e/o pressione diastolica > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale.

17. Malattie cardiache attive o clinicamente significative tra cui:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) > classe II.
    2. - Malattia coronarica attiva inclusa angina instabile o di nuova diagnosi o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
    3. Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina.
    4. Intervallo QT corretto (QTc) (Fridericia) > 450 msec su due elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi (l'ECG basale deve essere ripetuto se il QTc risulta essere > 450 msec).
18. Soggetto con qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento polmonare di grado 2 NCI-CTCAE v4.0 o superiore entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento di grado 3 NCI-CTCAE v4.0 o superiore entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

19. Soggetti con arterioso o venoso trombotico o embolico, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), infarto del miocardio o trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi dal consenso informato.

    1. Tumore o trombo blando nel sistema vascolare epatico non è un'esclusione a condizione che siano soddisfatti i criteri di funzionalità epatica.
    2. Eventi tromboembolici asintomatici come emboli polmonari subsegmentali rilevati accidentalmente o trombosi superficiali non sono un'esclusione, a condizione che il paziente non richieda un trattamento con anticoagulanti terapeutici.
20. Soggetti che hanno utilizzato forti induttori del CYP3A4 (p. es., fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni (hypericum perforatum), desametasone a una dose superiore a 16 mg al giorno o rifampicina [rifampicina] e/o rifabutina) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

21. Soggetti che richiedono terapia anticoagulante terapeutica o terapia antipiastrinica.

    1. È consentita l'aspirina a basso dosaggio (=< 100 mg/die).
    2. Le dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare (LMWH) sono consentite se approvate dal presidente dello studio o dal designato.
22. - Soggetti con qualsiasi tumore precedentemente non trattato e concomitante che sia distinto nel sito primario o istologico dall'HCC ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, tumori cutanei non melanoma trattati, carcinoma prostatico localizzato che non richiede terapia sistemica in fase di sorveglianza o tumore della vescica superficiale; i soggetti che sopravvivono a un cancro trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 2 anni prima dell'arruolamento sono ammessi a condizione che la terapia antitumorale sia stata completata almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio (data del modulo di consenso informato).
23. Qualsiasi malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva che richiede una terapia antibiotica, malattia polmonare che compromette lo stato funzionale o richiede ossigeno, compromissione della funzione gastrointestinale che può influenzare o alterare l'assorbimento di farmaci orali (come malassorbimento o anamnesi di gastrectomia o resezione intestinale) o diarrea incontrollata.
24. Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti delle formulazioni fornite durante il corso di questo studio
25. Donne in gravidanza o in allattamento al momento dell'arruolamento
26. Incapacità di rispettare il protocollo e/o non disposto o non disponibile per le valutazioni di follow-up.
27. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio