Resistenza all'immunoterapia nel cancro gastrico (MERIT)

In Cile, il cancro gastrico (GC) è la principale causa di morte per cancro, uccidendo 17,8 persone su 100.000/anno. La maggior parte dei casi di GC viene diagnosticata in fase avanzata, infatti il ​​70% dei pazienti diagnosticati è in stadio IV classificato come GC metastatico (mGC). I tassi di sopravvivenza mediani con la chemioterapia standard sono <6 mesi. Negli ultimi anni lo sviluppo di inibitori del checkpoint immunitario che attivano una risposta sostenuta delle cellule T ha rivoluzionato i trattamenti oncologici. In effetti, gli anticorpi monoclonali umanizzati contro i trattamenti delle vie CTLA4 e PD1/PDL1, una strategia comunemente chiamata "terapia checkpoint" si sono dimostrati efficaci contro molte neoplasie. Nonostante ciò, una percentuale sostanziale di pazienti (~ 60%) non risponde o mostra risposte cliniche non significative a questi regimi. Precedenti studi suggeriscono che le cellule tumorali impiegano una varietà di strategie per diventare resistenti a queste terapie, queste possono includere: esistenza di alterazioni genomiche nel loro "paesaggio mutazionale" che causano soppressione immunitaria, inibizione della via dell'interferone (IFN) gamma (tra gli altri) , sovraregolazione di checkpoint immunitari alternativi (diversi da CTLA4 o PD1/PDL1) e sovraregolazione dell'enzima Indoleamine 2,3-DyOxygenase (IDO).

IPOTESI:

I pazienti con GC metastatico, il cui microambiente tumorale presenta uno specifico panorama mutazionale, livelli aumentati di co-inibitori immunitari alternativi e una maggiore espressione di IDO, falliscono (determinato da RECIST 1.1) in risposta alla terapia del checkpoint.

Per convalidare questa ipotesi, gli investigatori:

1. Raccogliere retrospettivamente campioni derivati ​​da pazienti con mGC che hanno ricevuto la terapia checkpoint e i dati clinici, incluso RECIST 1.1 (Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi) per classificarli come responder o non responder alla terapia checkpoint.
2. Ottenere campioni di RNA/DNA dalle biopsie dei pazienti archiviati per eseguire un'analisi completa del panorama mutazionale utilizzando i metodi Next Generation Sequencing (NGS).
3. Analizzare i campioni di tessuto dei pazienti mediante immunoistochimica per valutare l'espressione dell'enzima IDO e i livelli di co-inibitori immunitari alternativi.

Pertanto, questa proposta utilizzerà campioni derivati ​​da pazienti mGC che hanno ricevuto la terapia checkpoint presso il centro oncologico dell'ospedale clinico presso la Pontificia Universidad Catolica de Chile. Biopsie, campioni inclusi in paraffina e storia clinica completa sono disponibili per l'analisi. Il team di ricercatori è composto sia da medici (MD) che da biologi molecolari (PhD). Il Dr. Garrido e il coordinatore clinico Dr. Retamal selezioneranno i pazienti, otterranno campioni di cancro ed eseguiranno correlazioni con l'esito del trattamento e coordineranno l'immunoistochimica. Il laboratorio del Dr. Owen (co-ricercatore in questa proposta con il Dr. Pinto) ha una vasta esperienza nel campo dell'oncologia molecolare e si occuperà dell'analisi molecolare.

L'obiettivo generale di questa proposta è chiarire i meccanismi molecolari coinvolti nella resistenza alla terapia del checkpoint mirato CTLA4/PD1/PDL1 nei pazienti con mGC. La rilevanza sta negli alti tassi di prevalenza e mortalità di questa malattia in Cile. Infine, il suo significato deriva dalla potenziale scoperta e caratterizzazione di biomarcatori diagnostici di accompagnamento che potrebbero consentire la stratificazione al fine di identificare i pazienti mGC che potrebbero trarre il massimo beneficio dai regimi di terapia del checkpoint.