L'effetto dei DAA sul miRNA-122 e sulla resistenza all'insulina nei pazienti con HCV cronico

Il virus dell'epatite C (HCV) è un virus dell'acido ribonucleico con involucro a filamento singolo che è una delle principali cause di malattie epatiche croniche, tra cui cirrosi e carcinoma epatocellulare (HCC), e infetta circa il 3% della popolazione mondiale (150-170 milioni).

Uno dei paesi più colpiti dall'HCV è l'Egitto. Le indagini demografiche e sanitarie egiziane hanno misurato la prevalenza di anticorpi tra la popolazione adulta di età compresa tra 15 e 59 anni al 14,7% nel 2009 e al 10,0% nel 2015. Per far fronte a questa sfida, l'Egitto ha sviluppato una strategia nazionale per il controllo del virus dell'epatite C e ha stabilito la prevenzione e programmi di trattamento che utilizzano antivirali ad azione diretta (DAA).

L'Egitto ha lanciato un ambizioso programma nazionale di trattamento dell'HCV con l'obiettivo di trattare oltre 250.000 persone con infezione cronica all'anno, con l'obiettivo di raggiungere una prevalenza nazionale di infezione cronica <2% entro il 2025.

Sebbene le conseguenze dell'infezione cronica da HCV siano generalmente associate a manifestazioni epatiche quali fibrosi epatica, cirrosi, steatosi (nota come steatosi epatica non alcolica, NAFLD) e HCC, la mortalità correlata al fegato di 350.000 individui ogni anno è ancora sottostimata a causa di la mancanza di considerazione dell'effetto extraepatico inclusa una crescente evidenza che mostra che l'infezione da HCV è fortemente associata alla disregolazione dell'omeostasi del glucosio come l'insulino-resistenza (IR) e il diabete di tipo 2 (T2D).

Il diabete mellito di tipo 2 correlato all'HCV può derivare da una complessa interazione tra IR, steatosi e processi infiammatori Le persone infette da HCV hanno una probabilità 4 volte maggiore di sviluppare il diabete di tipo 2; e i pazienti con infezione da HCV con glucosio non controllato hanno un rischio più elevato di sviluppare fibrosi epatica avanzata, HCC e mostrano una ridotta risposta virologica sostenuta (SVR) al trattamento tradizionale con interferone.

La proteina NS5A dell'HCV e la proteina centrale inibiscono direttamente l'attività della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTP), riducendo così l'assemblaggio delle lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) e inducendo la steatosi epatica.

Nel tempo, l'accumulo di trigliceridi epatici porta a IR epatico attraverso una ridotta sintesi di glicogeno stimolata dall'insulina e una maggiore gluconeogenesi epatica; tali condizioni causano inoltre IR periferico in più organi attraverso l'aumento dei livelli di insulina circolante e di acidi grassi liberi.

Per quanto riguarda i meccanismi molecolari di regolazione della segnalazione dell'insulina da parte dell'infezione da HCV. È stato scoperto che la proteina centrale dell'HCV aumenta la fosforilazione della serina piuttosto che della tirosina dell'IRS-1 (substrato del recettore dell'insulina-1) negli epatociti, con conseguente degradazione e alterazione della via di segnalazione a valle della protien chinasi B.

La proteina centrale dell'HCV stimola anche la fosforilazione della serina del substrato-1 del recettore dell'insulina attraverso l'aumento dei livelli di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi), con conseguente riduzione della segnalazione della protien chinasi B.

È stata segnalata anche una ridotta espressione superficiale dei trasportatori del glucosio GLUT1 e GLUT2 con conseguente riduzione dell'assorbimento del glucosio negli epatociti infetti da HCV.

Nonostante questi risultati sullo sviluppo di IR tramite effetti diretti sulle vie di segnalazione dell'insulina, la complessa relazione tra infezione intraepatica da HCV e IR extraepatica rimane sfuggente.

È stato determinato che diversi miRNA svolgono un ruolo chiave nella regolazione della replicazione virale e della patogenesi durante l'infezione da HCV.

I miRNA dell'ospite possono essere attivati ​​dall'integrazione virale nel genoma dell'ospite; i miRNA virali possono bersagliare gli mRNA dell'ospite, o i miRNA dell'ospite possono bersagliare gli mRNA virali.

L'espressione di miR-122 è arricchita nel fegato, rappresentando circa il 70% della popolazione totale di miRNA negli epatociti adulti normali con circa 66.000 copie per cellula.

miR-122 ha un ruolo nel ciclo di replicazione dell'HCV, dove si lega a due siti bersaglio (S1 e S2) nella regione 5' non tradotta altamente conservata del genoma dell'HCV, formando così un complesso di miR-122 oligomerico dell'HCV che protegge il Genoma dell'HCV dalla degradazione nucleolitica e dalla risposta immunitaria innata dell'ospite.

Molti processi metabolici sono potenzialmente presi di mira dal miR-122, tra cui il metabolismo delle proteine, il metabolismo dei carboidrati, il metabolismo dei lipidi e il metabolismo dei fosfolipidi. L'ontologia della via di segnalazione ha rivelato diverse vie correlate all'IR [ad es. segnalazione di insulina/fattore di crescita dell'insulina/protien chinasi B, segnalazione di fosfoinositide 3-chinasi, apoptosi, segnalazione del recettore del fattore di crescita epidermico, via di segnalazione dei recettori accoppiati a proteine ​​G.

L'antagonismo del miRNA-122 non solo riduce la replicazione virale, ma riduce anche la propagazione dell'HCV diminuendo l'espressione degli enzimi coinvolti nel metabolismo lipidico, che può migliorare la replicazione dell'HCV nei modelli di coltura cellulare.

miR-122 rappresenta un interessante bersaglio terapeutico per il trattamento delle malattie del fegato tra cui l'epatite virale, la fibrosi, la steatosi e l'HCC. Studi sperimentali hanno elegantemente dimostrato che un inibitore del miR-122 riduce efficacemente la carica virale nei pazienti con infezione cronica da HCV senza resistenza rilevabile.