Studio per valutare gli effetti di MEDI6012 sul metabolismo dell'apolipoproteina B100

Criterio di inclusione:

1. Soggetti adulti maschi e femmine (potenziale non fertile per le femmine) di età compresa tra 35 e 80 anni al momento dello screening che sono in grado di fornire il consenso informato prima dello screening e di qualsiasi procedura correlata al protocollo.
2. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) negli Stati Uniti) ottenuti dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
3. Capacità di completare e soddisfare tutti i requisiti di ammissibilità per la randomizzazione entro 28 giorni dal consenso informato (56 giorni in caso di lavaggio da agenti che alterano i lipidi diversi da statine o ezetimibe).

4. Una diagnosi di malattia cardiovascolare aterosclerotica stabile (CVD) documentata prima dello screening:

   • Malattia coronarica definita come una storia di precedente infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica, storia di aterosclerosi coronarica basata su imaging invasivo o non invasivo e/o test da sforzo anormale diagnostico di malattia coronarica.
   • Malattia dell'arteria carotidea (stenosi extracranica dell'arteria carotide interna (ICA)) definita come evidenza di aterosclerosi carotidea mediante imaging carotideo o anamnesi di rivascolarizzazione carotidea percutanea o chirurgica
   • Arteriopatia periferica definita come indice caviglia-braccio <0,90 e claudicatio, o precedente rivascolarizzazione periferica per ischemia, o evidenza di aterosclerosi degli arti inferiori (sotto il legamento inguinale) all'imaging invasivo o non invasivo
5. Attualmente in trattamento con statine come standard di cura, a una dose stabile per ≥ 8 settimane prima dello screening e destinato a rimanere a una dose stabile per tutta la durata dello studio. I soggetti possono anche ricevere ezetimibe, 10 mg/giorno per ≥ 8 settimane prima dello screening.
6. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono usare il preservativo e lo spermicida dal giorno 1 fino alla fine della loro partecipazione allo studio. Poiché il preservativo maschile e lo spermicida non sono un metodo contraccettivo altamente efficace, si raccomanda vivamente che anche le partner di sesso maschile dei soggetti dello studio utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

1. Condizioni cardiovascolari instabili entro 3 mesi prima dello screening, tra cui sindrome coronarica acuta (ACS), ictus o attacco di ischemia transitoria, ischemia critica degli arti, rivascolarizzazione arteriosa non elettiva, aritmie potenzialmente letali o ricovero per insufficienza cardiaca.
2. Rivascolarizzazione arteriosa elettiva (in qualsiasi territorio vascolare) nell'ultimo mese. Qualsiasi rivascolarizzazione arteriosa pianificata (coronarica, periferica o carotidea).
3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o trattamento con terapie avanzate (trapianto cardiaco, dispositivo di assistenza ventricolare, terapia di resincronizzazione cardiaca e/o supporto inotropo cronico EV) o cardiopatia valvolare grave.
4. Indice di massa corporea < 18 o > 45.

5. Misurazioni dei lipidi con uno dei seguenti:

   1. Trigliceridi (TG) > 400 mg/dL
   2. C-LDL > 120 mg/dL
   3. Lipoproteina C ad alta densità (HDL-C) > 70 mg/dL per i maschi o > 80 mg/dL per le femmine.

6. Anomalie dei segni vitali clinicamente significative allo screening o al giorno -1:

   1. Pressione arteriosa sistolica (PA) < 90 o > 160 mm Hg
   2. PA diastolica > 100 mm Hg
7. Donne attualmente in allattamento o in età fertile. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono sterili chirurgicamente (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o quelle che non sono in postmenopausa; definito come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa e un livello di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo normale del laboratorio centrale per la fase post-menopausa è richiesto allo screening.
8. Uso di farmaci ipolipemizzanti, ad eccezione di statine ed ezetimibe, e dei seguenti integratori alimentari: ≥ 2 grammi/die di olio di pesce (≥ 2 grammi/die di acido docosaesaenoico (DHA) ed EPA combinati), ≥ 30 grammi/die di olio di semi di lino o semi di lino macinati, estratto di lievito rosso, > 100 mg/giorno di niacina. A discrezione dello sperimentatore, i soggetti possono sottoporsi a un periodo di washout di 6 settimane di qualsiasi agente ipolipemizzante di esclusione con l'aspettativa che i livelli lipidici post-washout siano ricontrollati e accettabili secondo i criteri di cui sopra.

9. Cronologia di uno dei seguenti:

   • Ipercolesterolemia familiare documentata
   • Malattia renale cronica definita dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m2 mediante la modifica della dieta nell'equazione della malattia renale o malattia renale allo stadio terminale trattata con trapianto di rene o terapia renale sostitutiva
   • Storia di malattia epatica cronica clinicamente manifesta o evidenza biochimica di malattia epatica

   • Disturbi endocrini scarsamente controllati, tra cui:

     • Diabete di tipo 1 escluso
     • Diabete mellito di tipo 2 con emoglobina glicata (HbA1c) > 8,0% come valutato allo screening o
   • Disturbo della tiroide non controllato definito come ormone stimolante la tiroide (TSH)> limite superiore della norma (ULN) e T4 libero anormale; i soggetti con deficit tiroideo devono aver ricevuto una dose stabile di ormone tiroideo per > 6 settimane prima dello screening e avere un TSH normale.
   • Uso attuale o precedente di corticosteroidi sistemici entro 28 giorni prima dello screening. Sono consentite terapie steroidee topiche, intrarticolari, intranasali, inalatorie e oftalmiche
   • Storia di infezione grave o malattia febbrile in corso entro 30 giorni dallo screening o storia medica di una malattia virale cronica incluso il virus dell'epatite B o C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
   • Storia di tumore maligno attivo entro 5 anni (possono essere inclusi soggetti con tumore cutaneo non melanotico)
   • Qualsiasi altra malattia o condizione o valore di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico, esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile o interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale.
   • Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione del prodotto sperimentale, altri farmaci biologici, apparecchiature per infusione endovenosa, plastica, adesivo o silicone, anamnesi di reazioni nel sito di infusione con somministrazione endovenosa di altri medicinali o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso a giudizio dello sperimentatore .
10. Soggetti legalmente istituzionalizzati
11. Precedente esposizione a rhLCAT
12. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico di qualsiasi terapia farmacologica sperimentale o uso di qualsiasi biologico entro 6 mesi prima dello screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale o biologico, a seconda di quale sia il più lungo.